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アクチニンはミクロフィラメントタンパク質です。この機能性タンパク質は、隣接する筋節の細いフィラメントを架橋する逆平行二量体であり、したがって水平軸の筋節間の収縮を調整します。α-アクチニンはスペクトリンスーパーファミリーの一部です。このスーパーファミリーは、スペクトリン、ジストロフィン、およびそれらの相同体とアイソフォームで構成されています。非筋細胞では、アクチンフィラメントと接着部位に存在します[1]。格子状の配置は、筋収縮装置に安定性をもたらします。[1]具体的には、アクチンフィラメントを細胞膜に結合するのに役立ちます。[2]ロッドの両端とアクチンフィラメントの束に結合部位があります。[1]
ACTN1およびACTN4によってコードされる非筋節性アルファアクチニンは、広く発現している。ACTN2の発現は心筋と骨格筋の両方で見られるが、ACTN3 は後者に限定されている。棒状のアルファアクチニン二量体の両端にはアクチン結合ドメインが含まれている。4 つのアルファアクチニンコード遺伝子から 6 つの異なるタンパク質が生成される。これらの 6 つのタンパク質は、さらに筋肉 (カルシウム非感受性) と非筋肉細胞骨格 (カルシウム感受性) アイソフォームの 2 つの異なるグループに分けられる。[1]
進化
α-アクチニンとスペクトリンの特徴を見ると、共通のα-アクチニンのような祖先遺伝子があると考えられています。[3]スペクトリンの反復配列を調べると、スペクトリンスーパーファミリーの進化を説明する2段階モデルの証拠が得られます。共通の祖先を見ると、α-アクチニンとスペクトリンには4つの相同反復があります。[3]遺伝子重複の結果、現代のα-アクチニン遺伝子につながる安定した系統が出現しました。同時に、もう一方の重複遺伝子は、一連の不等交差イベントを通じて余分な反復を獲得しました。これにより、アクチンフィラメントを架橋できる反平行ホモ二量体であるスペクトリンサブユニット祖先が作成されました。[3] α-アクチニン1（ACTN1）は、横紋筋の収縮装置に大量に存在したことから、40年前に発見されました。[4] α-アクチニン-1は、骨格筋細胞のZ線や平滑筋細胞の緻密体へのアクチン ミオフィラメントの付着に必要です。[5] α-アクチニン2（ACTN2）は主に心筋線維と酸化筋線維に見られます。ACTN2の一部は脳にも見られます。α-アクチニン3（ACTN3）は典型的には速筋線維として知られるII型筋線維に見られます。[4]
構造
このスーパーファミリーのメンバーすべてが持つ N 末端を持つ。これは 2 つの連続したカルポニン相同性 (CH) で構成され、その直後にスペクトリン反復が続く。これにより、アクチン結合タンパク質の長さと柔軟性が決定される。アクチンフィラメントの架橋には、機能的な逆平行二量体であるアルファアクチニンが関与する。[1]これは、柔軟なネック領域を介して中央ロッドを形成する 4 つのスペクトリン反復に接続されたアクチン結合ドメイン (ABD) で構成される。これらの反復は 122 アミノ酸反復である。[8]その後に、2 つの EF ハンド カルシウム結合モチーフを含む C 末端カルモジュリン (CaM) 様ドメインが続く。[8] [1]これにより、タンパク質の両端に結合部位が形成され、ロッド形状の分子とアクチンフィラメントの束が形成される。[1]ロッド形状の外観は、SR 領域が円筒形であるためである。[7]両端には機能ドメイン（ABDとCaM）がある。[1]カルシウム結合はACTN1とACTN4にのみ存在し、ACTN2とACTN3はカルシウム結合能力を失っている。[9]
アクチン結合ドメイン
α-アクチニンとアクチンはどちらも高度に保存されたタンパク質であり、α-アクチニンはタンパク質ファミリーのドメイン全体で最も保存されています。これは、タイプ1とタイプ2のCHドメイン（CH1とCH2）に結合するABDによるものです。CH1-CH2ドメインには、親水性の安定化部分と疎水性部分があります。各CHドメインのコアには4つのヘリックス（A、C、E、およびG）があります。ヘリックスCとGは互いに平行であり、N末端ヘリックスAとEがそれらを取り囲んでいます。ヒトでは、ABDの結晶構造はα-アクチニン1、3、および4で決定されました。[1] ABDは閉じたコンフォメーションを形成します。NMRは3つの主要なABDがあることを示しました。 3 つの部位は、CH1 の A ヘリックスの N 末端、CH1 の G ヘリックスの C 末端、および CH2 ドメインの N 末端セグメントに接するドメイン間リンカーです。[1]これらはアクチン フィラメントに対して高い親和性を持っています。しかし、CH2 はアクチン フィラメントに結合できないため、最高の親和性を得るにはこれらが連携して機能する必要があります。そのため、アクチン結合ドメインはアルファ アクチニン分子の N 末端領域にあります。[8]
代謝
アルファアクチニン3（ACTN3）は、約16％のヒトで欠乏しており、筋肉の代謝に重要な役割を果たしている。[10]この欠乏は、早期終止コドン多型（R577X）による。[11] R577X遺伝子は、短距離走選手よりも持久力選手で高かった。[12] 4つの哺乳類アルファアクチニンの中で、ACTN3は最も高度に特殊化しており、主に骨格筋内の速解糖線維で発現している。[11]科学者は、ACTN3を持つヒトでは、アスリートと一般集団の短距離走とパワーパフォーマンスでより良い結果を確認している。[10]これは発見されているが、入手可能な証拠によって示唆されているように、筋肉代謝の調節におけるその新たな役割により、最近の正の選択がヌル遺伝子型XXに影響を与えたようだ。[10] ACTN3の欠損により、グリコーゲンホスホリラーゼ活性が低下し、エネルギーの酸化経路がより多く利用されるようになる。このACTN3の欠損は筋疾患の明確な原因にはならないが[10]、筋機能の変化が見られる。[12]
癌
アルファアクチニン4（ACTN4）は、非筋細胞で発現しています。これは、2つの腫瘍成分をつなぐ重要なタンパク質です。ACTN4は、細胞内のアクチン細胞骨格と、間質性ECMと直接相互作用するインテグリンとの接続を誘導します。さらに、外部から加えられた力を感知して反応することができます。[9]このプロセスは、乳がん、大腸がん、卵巣がん、膵臓がんの形成と継続に不可欠です。ACTN4ががん形成に寄与する理由はまだわかっていません。黒色腫がん細胞では、ACTN4は細胞形態に関与しています。ACTN4は、接着斑を減少させることで、細胞を間葉系細胞からアメーバ型細胞に変化させます。[9]接着斑の変化は、アクチンストレスファイバーの生成と組み立て、および細胞の移動行動に重要な役割を果たすため重要です。[9]間葉系細胞からアメーバ型細胞に変化すると、コラーゲンを介した侵入率が高くなります。間葉系細胞では、焦点接着点とインテグリンに依存しています。これにより、コラーゲンを介した侵入が可能になります。アメーバ型細胞にはストレスファイバーがなく、ミオシンIIを介した高収縮を利用してブレブ形成機構に侵入します。[9]このプロセスは、腫瘍の密な間質を通過する際に観察される侵入と転移の大幅な増加を明らかにできるため、科学者がさらに調査しているものです。[9] ACTN4の変異は、腎臓病である巣状糸球体硬化症（FSGS）を引き起こす可能性があります。[13]
参照
参考文献
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外部リンク
- 米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)のアクチニン