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これはフェンタニル 類似体（フェンタログと呼ばれることもある） のリストである[1] [2] [3] 。製薬会社が合法的な医療用途で開発した化合物と、デザイナードラッグとして販売され、 DEAなどの国の薬物管理機関、またはEMCDDAやUNODCなどの国際機関に報告された化合物の両方が含まれる。[4] [5] [6] [7] [8] [9] [10]このファミリーの1400を超える化合物が科学文献や特許文献に記載されているため、これはフェンタニル類似体の包括的なリストではないが、[11] [12] [13] [14] [15]後期のヒト臨床試験に達した、またはデザイナードラッグとして販売されていることが判明した多くの注目すべき化合物、および科学文献と特許文献で報告された重要な構造変異の代表例が含まれている。フェンタニル関連物質の構造的多様性は、特に効力と効果に関して、これらの薬物間に大きな薬理学的差異をもたらす可能性がある。[16] [17] [18] [19] [20]
米国では、麻薬取締局が2018年に広義の「フェンタニル関連物質」をスケジュールI薬物のリストに掲載し、フェンタニル類似体の製造、流通、所持を違法とした。[21]スケジュールIのフェンタニル関連物質の暫定規制は、公法117-328により2024年12月31日まで延長された。[22]
さまざまなフェンタニル類似体の化学構造
アナログコントロール
いくつかの管轄区域では、フェンタニル類似体の類似法規制を実施し、新しい誘導体が市場に登場する前に予防的に禁止しようとしています。代表的な例の 1 つは、フェンタニル誘導体の第一波に対応して 1988 年に制定されたニュージーランドの規定です。この規定では、次のような一連の構造が禁止されています。
「N-[1-(2-フェネチル)-4-ピペリジル]アニリン核に、単独または組み合わせで、以下のように付加された追加のラジカルを有するフェンタニル類似体：
（ａ）アニリン窒素原子に結合したアセチル、プロピオニル、ブテノイルまたはブタノイルラジカル：
（ｂ）エチル基に結合した１個以上のアルキル基（炭素原子数は合計で最大１０個）
（ｃ）各ベンゼン環に結合した最大５個のアルキル基および／またはアルコキシ基（それぞれ最大６個の炭素原子を有し、環状基を含む）および／またはハロゲン基の任意の組み合わせ。」[51]
より最近の、やや広範な例が2018年に米国連邦法に導入され、[52]以下の構造をカバーしています。
「フェンタニル関連物質には、いかなるスケジュールでも規制されていない物質が含まれます...これは、以下の 1 つ以上の変更によってフェンタニルと構造的に関連しています。」
- フェネチル基のフェニル部分を、単環式化合物内または単環式化合物上でさらに置換されているか否かを問わず、任意の単環式化合物で置き換えること。
- フェネチル基におけるアルキル、アルケニル、アルコキシル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、アミノまたはニトロ基による置換。
- ピペリジン環上または環内におけるアルキル、アルケニル、アルコキシル、エステル、エーテル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、アミノまたはニトロ基による置換。
- アニリン環を芳香族単環式環で置き換えること（芳香族単環式環内または芳香族単環式環上でさらに置換されているか否かを問わない）および／または
- N-プロピオニル基を別のアシル基に置き換える。」[53]
有機化学
フェンタニルの類似体は非常に多く存在するため、それらの命名は、従来の命名法または IUPAC 命名法の慣例に従う傾向があります。このセクションは、フェンタニルの基本的な環構造と、一般的な類似体が炭素骨格で参照するものを説明し、フェンタニル類似体を扱う化学者が命名法システムを迅速かつ一貫して理解できるようにするために書かれています。
- パート1
これらの骨格図には、フェンタニルとその類似体の合成が示されています。フェンタログの合成は、環構造を塩基として反応させることで行われます。4-ANPP (4-アニリノ-N-フェネチルピペリジンおよびデスプロピオニルフェンタニルとも呼ばれます) は、2 つのアミン窒素があるため塩基として機能します。2 級アミンは塩基として機能し、有機酸と反応してアミドに縮合します。アミド縮合に使用される有機酸に応じて、フェンタニルのさまざまな類似体が生成されます。この現象を化学者の目に合わせやすくするために、前駆体 4-ANPP に [0.] を付け、フェンタニル、アセチルフェンタニル、ブチリルフェンタニル、ベンゾイルフェンタニルを合成する反応にそれぞれ [1.]、[2.]、[3.]、[4.] を付けました。化学教育をさらに支援するために、各番号を反応番号 -> 前駆体 -> 生成物のシステムに揃えました。このシステムは、次のスキームに従います。例: 反応番号 -> 前駆体 -> 生成物 [化合物名] 1 -> α -> a [フェンタニル] 2 -> β -> b [アセチルフェンタニル] 3 -> γ -> c [ブチリルフェンタニル] 4 -> δ -> d [ベンゾイルフェンタニル]
上記のスキームを使用すると、化学者は、シクロプロピルフェンタニルやシクロペンチルフェンタニルなどのより複雑な有機酸と他のフェンタニル類似体、または 4-ANPP と新規有機酸との反応から得られる他のフェンタニル類似体に必要な反応を迅速に推定できます。
- パートII
この図で取り上げられている変更は、元のフェンタニル分子構造の炭素骨格の変更に関係しています。これらはメチルアセテート付加としてまとめられており、フェンタニルからカルフェンタニルへの変換で最もよく知られています。オームフェンタニルやロフェンタニルなどの強力な類似体の多くは、ピペリジン環の 4 位炭素 (環状窒素に対してパラ位) にメチルアセテート基が付加されています。ここでメチルアセテートは、オームフェンタニルやロフェンタニルの場合と同様に、アセテート部分の α 炭素から付加されます。カルフェンタニルでは、ピペリジニル置換基がないため 4 位炭素はキラル中心ではありませんが、オームフェンタニルとロフェンタニルの類似体にはピペリジニル置換基があるため、この同じ炭素が両方のキラル中心になっています。
2 番目のグループはメチル付加物で構成され、α-メチルフェンタニルや cis-3-メチルフェンタニルなどのフェンタニル類似体で知られています。これらの類似体は、効力 (受容体結合効率) の増減、半減期 (代謝結合効率) の増減、または人体生理に対するその他の副作用など、さまざまな薬理特性の変化を示すことがあります。ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、およびさまざまなアルキル基などの他の置換基も、これらのメチル化の代わりに置換されてフェンタニルの精神活性類似体を生成しますが、単純なメチル類似体と同じ骨格命名規則が使用されることが多いため、ここでは画像にすべてを再現していません。
- パート3
ここで説明する変更は、フェンタニルの前駆体 4-ANPP によって提供される環構造の変更をカバーしています。別のシリーズでは、元の炭素環構造の水素原子の置換 (官能基の追加と呼ばれることもあります) をカバーしましたが、このシリーズでは、フェネチル部分に対する 3 つの主な変更に焦点を当てています。最初の変更は、ピペリジニル窒素からフェンチル部分を除去することです。ここでは、加水分解によってフェネエタノールが生成されると示されています。これにより、親骨格の名前がノルフェンタニルに変更されます。
2 番目と 3 番目の変更は、より大きなフェネチル部分内のエチル鎖内部のメチレン部分の除去と追加です。メチレンを除去すると、鎖が 1 つの炭素長だけ短くなり、ベンジルフェンタニル構造が生成されます。メチレンを追加すると、鎖が 1 つ長くなり、ホモフェンタニルが生成されます。
- パートIV
この図で説明されている変更は、立体化学と、フェンタニルの複雑な類似体への固有の Cahn-Ingold-Prelog R/S 割り当てに関係しています。フェンタニル類似体の立体化学は、一見すると直感に反するように見えるかもしれません。これは、立体化学を理解するために必要な複雑な 3 次元形状を有機化学者が理解するために開発しなければならない推論の複雑で独特な性質のためです。ありがたいことに、これらの図は、フェンタニルの潜在的な類似体を、固有の立体異性体の総数、分子上の真の立体中心の数、およびその類似体に適した Cahn-Ingold-Prelog R/S 割り当ての数に整理するための簡単な手順に従います。
これらの一連の画像における立体化学の分析に使用される手順は次のとおりです。
- まずイメージを描きます。
- 2 番目のアスタリスクは、潜在的な立体中心を示す指標として (*) として配置されます。
- 3 番目に、各立体中心 R および S 方向のペアは、立体中心のすべての可能な順列を通じて結合されます。
- 4 番目に、順列の重ね合わせ可能性がチェックされ、それらが真の立体中心ではないものの周りで変化していることが示され、したがって順列は実際には同一の立体異性体であることが示されます。
この手順は、フェンタニル類似体が持つと予測される有効な立体異性体の数を評価するときに使用されます。フェンタニル類似体は非常に大きく、そのキラリティーに関連する分子の部分 (サブ領域) は非常に小さいため、フェンタニル類似体を、立体中心の数と立体中心間のダイナミクスが同じ、より小さく単純な分子として再現することがよくあります。これにより、画像上で多くのスペースを消費する冗長な素材を再現せずに済むため、スペースを大幅に節約できます。
ここで研究する最初のケースはフェンタニル自体、またはプロピオニル-4-アニリノ-N-フェネチルピペリジンです。これはフェンタニル類似体の中で最もよく知られており、化学カテゴリ全体の名を冠した分子です。唯一特定された立体中心は、ピペリジン窒素の反対側、アニリン窒素に隣接する 4 炭素にあります。これは、見かけ上 4 つの固有の置換基のため立体中心であると思われます。この立体中心を、類似の見かけ上の立体中心を持つ等価分子シクロヘキサノールに移します。潜在的な立体異性体を描き出すと、2 つの構造が 3 次元で重ね合わせることができ、したがって同じ分子であることがわかります。このため、フェンタニルには R/S 割り当てがありません。
ここで検討する 2 番目のケースは、3-メチルフェンタニルです。潜在的な立体中心は 2 つあり、4-炭素と 3-炭素で、3-炭素にはメチル基も存在します。ここで、3-炭素と 4-炭素の両方を潜在的な立体中心としてアスタリスク (*) でマークし、潜在的な立体異性体がいくつ排除できるかを確認します。立体異性体の 4 つの順列のうち、どれも 3 次元で重ね合わせることができないことがわかります。つまり、それぞれが固有の立体異性体であり、潜在的な立体中心は両方とも真でした。これにより、1R3S、1R3R、1S3S、1S3R の 4 つの潜在的な R/S 割り当てが得られます。特に興味深く、前のシクロヘキサノールの例とはかなり対照的なのは、C-4 の立体中心がここでは実際に真の立体中心であるのに対し、フェンタニルの類推としての前のシクロヘキサノールの例では、C-4 は真の立体中心ではなかったことです。これが変化したのは、C-2 炭素に同等の変化がないまま C-3 炭素が変更されたために、以前は同一であった 2 つの置換基の間に不均衡が生じ、以前は存在しなかった新しい立体中心が作成されたためです。これが、上記の手順の 4 つのステップを毎回実行することが非常に重要である理由です。なぜなら、「受け継がれた手順の知恵」が、有機化学者が真の答えや正しい答えを見つけるのを妨げる可能性があるからです。
- パート V
ここで検討する 3 番目のケースは、α-メチルフェンタニルです。このグループには、このシリーズの前の画像 (Fentanyl Synthesis p4.png) の前の例で検討した 3-メチルフェンタニルに類似した置換基が含まれていますが、ピペリジン環に埋め込まれているのではなく、フェネチル鎖上にあります。次に、2 つの立体中心をマークします。1 つはフェンタニル自体と同様に C-4 炭素上、もう 1 つは C-α (アルファ炭素) 上です。これらの立体中心を類推するために、N-(1-ヒドロキシエチル)-4-ヒドロキシピペリジンを選択しました。すべての潜在的な立体異性体を引き出すと、C-4 立体中心は重ね合わせることができるため、真の立体中心としては除外されます。これにより、実際の α-メチルフェンタニルの C-α (アルファ炭素) 位置の立体中心の方向に従う 2 つの R/S 割り当てのみが残ります。これらには 7S および 7R というラベルが付けられており、使用したピペリジン誘導体の立体中心が C-7 位置にあることを反映しています。興味深いのは、フェンタニル (最初の例) ではキラル活性を持たない C-4 立体中心が、環上付加により 3-メチルフェンタニルではキラル活性を発揮し、環外付加により α-メチルフェンタニルでは再びキラル活性を失うことです。
ここで研究する 4 番目のケースは、オームフェンタニルです。オームフェンタニルには 3 つの潜在的な立体中心があり、別のピペリジン誘導体である N-(1-ヒドロキシエチル)-3-メチル-4-ヒドロキシピペリジンによって最もよく類推されます。これは、同様の構造を使用して、オームフェンタニルの 3 つの潜在的な立体中心、つまり 4-C、3-C、および β-C (ベータ炭素) を類推します。これらの 3 つの立体中心は、それぞれ C-4、C-3、および C-7 で類推されます。すべての潜在的な立体異性体を引き出すと、どの組み合わせでも重ね合わせることができないことがわかります。したがって、8 つの固有の立体異性体と 3 つの真の立体中心があります。これにより、8 つの固有の R/S 割り当ての組み合わせが得られ、類似分子の立体異性体の下にキャプションとして概説されます。
これらの基礎知識は、化学者がフェンタニル類似体の世界を巧みにナビゲートするのに十分です。他の置換基と置換は、通常、このセクションで概説されている命名規則に従います。ただし、それぞれが独立して置換できる 6 員環が 3 つ存在すると、特にプライム表記法の使用が一貫していないため、混乱が生じやすくなります。
たとえば、4-メチルフェンタニル、4'-メチルフェンタニル、4''-メチルフェンタニルはすべて既知の化合物であり、3-メチルチオフェンタニル、3-メチルチオフェンタニルも同様に既知の化合物であり、これらはすべて効力と薬物動態が異なります。
異なる位置異性体間の混同は、フェンタニルの場合、同クラスの異なるメンバー間で効力に大きなばらつきがあるため、特に顕著である。[54]ベンジルフェンタニルなどの最も弱い化合物はコデインとほぼ同じ効力（つまり、モルヒネの約1/10の効力）であるが、カルフェンタニルやオーメフェンタニルなどの最も強い化合物はモルヒネの10,000倍以上の効力があり、最も強いフェンタニル誘導体と最も弱いフェンタニル誘導体の間では効力に100,000倍のばらつきがあることを意味する。これは、詳細な化学分析なしでは区別が難しい可能性のある同じ分子量の2つの位置異性体が、薬理学的効力において数百または数千倍も異なる可能性があることを意味する。また、フェンタニルの基本構造に使用されている多種多様な代替物は、それぞれが効力を低下させたり増強させたりできるため、組み合わせて使用すると予測できない可能性があるため、薬理学的試験が実施されるまでは、新たに発見された類似物の効力を推定することは不可能である可能性があります。
参照
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外部リンク
- 「フェンタニルの風景 | PiHKAL・情報」。アイソマーデザイン.com。