ミコフェノール酸アシルグルクロニドエステラーゼ

ミコフェノール酸アシルグルクロニドエステラーゼ（EC 3.1.1.93、ミコフェノール酸アシルグルクロニドデグルクロニダーゼ、AcMPAGデグルクロニダーゼ、系統名ミコフェノール酸O-アシルグルクロニドエステルヒドロラーゼ）は、ヒトではABHD10 遺伝子によってコードされており、反応を触媒する。

ミコフェノール酸O -アシルグルクロン酸抱合体 + H ₂ Oミコフェノール酸+ D -グルクロン酸

\rightleftharpoons

この肝臓酵素はミコフェノール酸 O-アシルグルクロニドを脱グルクロン酸化する。ミコフェノール酸アシルグルクロニド（AcMPAG）はミコフェノール酸の代謝において重要な産物であり、ABHD10はヒト肝臓におけるAcMPAGおよびプロベネシドアシルグルクロニドの脱グルクロン酸化を担う主要なエステラーゼである。^[1]

構造

遺伝子

ABHD10遺伝子は染色体 3q 13.2 に位置し、6 つのエクソンから構成されています。

タンパク質

ヒトABHD10は、分子量33kDaの297アミノ酸タンパク質で、成熟型は28kDaのタンパク質で、求核性ヒスチジン酸触媒三元構造を持っています。^[2]^[1] ABHD10は、予測されるリーダー配列を持つミトコンドリアタンパク質で、タンパク質分解切断部位は残基46～47にあります。^[3]

関数

ABHD10は2012年に同定され、2つの主な機能のみが報告されています。第一に、ABHD10はヒト肝臓でのAcMPAGの脱グルクロン酸抱合に関与しています。この酵素の活性は、AcMAPGの形成を弱める可能性があります。AcMAPGは、TNF-αとIL-6の放出を促進し、細胞のエネルギーと酸化還元状態の制御に不可欠な酵素に結合するため、ミコフェノール酸モフェチル療法のいくつかの副作用に関与している可能性があります。 ^[4]^[5]したがって、ABHD10の機能は解毒と見なすこともできます。^[1]第二に、ABHD10はヒト肝臓での脱グルクロン酸抱合を介してPRAGに対抗します。広く使用されている尿酸排泄剤として、プロベネシドは主にプロベネシドアシルグルクロン酸抱合体（PRAG）に代謝され、これが重度のアレルギー反応またはアナフィラキシー様反応の原因物質です。 ABHD10によって触媒されるPRAG脱グルクロン酸抱合はPRAG形成と関連する有害反応を抑制する可能性がある。^[6]

臨床的意義

ミコフェノール酸モフェチルはミコフェノール酸（MPA）のプロドラッグであり、固形臓器移植後の急性拒絶反応の予防に広く使用されています。MPAはAcMPAGに代謝される可能性があり、これが白血球減少症や胃腸毒性などのMMF療法の副作用の原因となります。AcMPAGの脱グルクロン酸抱合は解毒プロセスである可能性があり、ヒトABHD10は潜在的な治療薬になる可能性があります。^[1] ABHD10はPRAGの脱グルクロン酸抱合を触媒するため、プロベネシドの副作用を制御するためにも使用できます。^[6]

インタラクション

ABHD10 は以下と相互作用することが知られています:

PMSF ^[1]
ML257 ^[7]
プロベネシドアシルグルクロニド（PRAG）^[6]

参考文献

^ abcde Iwamura A, Fukami T, Higuchi R, Nakajima M, Yokoi T (2012年3月). 「ヒトα/β加水分解酵素ドメイン10 (ABHD10) は肝臓におけるミコフェノール酸アシルグルクロニドの脱グルクロニド化に関与する酵素である」. The Journal of Biological Chemistry . 287 (12): 9240–9. doi : 10.1074/jbc.M111.271288 . PMC 3308823. PMID 22294686 .
^ Fukami T, Yokoi T (2012). 「ヒトエステラーゼの新たな役割」.薬物代謝と薬物動態. 27 (5): 466–77. doi :10.2133/dmpk.dmpk-12-rv-042. PMID 22813719.
^ Li Q, Vande Velde C, Israelson A, Xie J, Bailey AO, Dong MQ, Chun SJ, Roy T, Winer L, Yates JR, Capaldi RA, Cleveland DW, Miller TM (2010 年 12 月). 「ALS に関連する変異スーパーオキシドディスムターゼ 1 (SOD1) はミトコンドリアのタンパク質組成を変化させ、タンパク質輸入を減少させる」。米国科学アカデミー紀要。107 ( 49): 21146–51。Bibcode :2010PNAS..10721146L。doi : 10.1073 / pnas.1014862107。PMC 3000256。PMID 21078990。
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^ Shipkova M、Beck H、Voland A、Armstrong VW、Gröne HJ、Oellerich M、Wieland E (2004 年 9 月)。「ラットの肝臓と結腸組織におけるミコフェノール酸アシルグルクロニドのタンパク質標的の同定」。プロテオミクス 。4 ( 9 ) : 2728–38。doi : 10.1002/ pmic.200300836。PMID 15352247。S2CID 23631184 。
^ abc 伊藤裕、深見隆、横井隆、中島正史 (2014年12月). 「オーファンエステラーゼABHD10はヒト肝臓におけるプロベネシドアシルグルクロン酸抱合を調節する」。薬物の代謝と性質。42 (12): 2109–16。土井：10.1124/dmd.114.059485。PMID 25217485。
^ Zuhl AM、Mohr JT、Speers AE、Bachovchin DA、Berlin JM、Spicer T、Fernandez-Vega V、Brown SJ、Ferguson J、Fu GC、Cravatt BF、Hodder P、Rosen H (2011 年 12 月 6 日)。「ABHD10 の新規阻害剤を特定するためのプローブ開発の取り組み」。NIH分子ライブラリプログラムからのプローブレポート。PMID 23762952。

外部リンク

米国国立医学図書館の医学件名標目(MeSH)にあるミコフェノール酸アシルグルクロニドエステラーゼ

[pmid22294686-1] Iwamura A, Fukami T, Higuchi R, Nakajima M, Yokoi T (2012年3月). 「ヒトα/β加水分解酵素ドメイン10 (ABHD10) は肝臓におけるミコフェノール酸アシルグルクロニドの脱グルクロニド化に関与する酵素である」. The Journal of Biological Chemistry . 287 (12): 9240–9. doi : 10.1074/jbc.M111.271288 . PMC 3308823. PMID 22294686 .

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[pmid10751588-4] Wieland E, Shipkova M, Schellhaas U, Schütz E, Niedmann PD, Armstrong VW, Oellerich M (2000 年 3 月)。「ミコフェノール酸のアシルグルクロニドによるサイトカイン放出の誘導: 副作用との関連?」臨床生化学。33 ( 2): 107–13。doi :10.1016/s0009-9120(99)00101-0。PMID 10751588 。

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[pmid23762952-7] Zuhl AM、Mohr JT、Speers AE、Bachovchin DA、Berlin JM、Spicer T、Fernandez-Vega V、Brown SJ、Ferguson J、Fu GC、Cravatt BF、Hodder P、Rosen H (2011 年 12 月 6 日)。「ABHD10 の新規阻害剤を特定するためのプローブ開発の取り組み」。NIH分子ライブラリプログラムからのプローブレポート。PMID 23762952。