Mutation–selection balance

Mutation–selection balance is an equilibrium in the number of deleterious alleles in a population that occurs when the rate at which deleterious alleles are created by mutation equals the rate at which deleterious alleles are eliminated by selection.^[1][2][3][4] The majority of genetic mutations are neutral or deleterious; beneficial mutations are relatively rare. The resulting influx of deleterious mutations into a population over time is counteracted by negative selection, which acts to purge deleterious mutations. Setting aside other factors (e.g., balancing selection, and genetic drift), the equilibrium number of deleterious alleles is then determined by a balance between the deleterious mutation rate and the rate at which selection purges those mutations.

Mutation–selection balance was originally proposed to explain how genetic variation is maintained in populations, although several other ways for deleterious mutations to persist are now recognized, notably balancing selection.^[3] Nevertheless, the concept is still widely used in evolutionary genetics, e.g. to explain the persistence of deleterious alleles as in the case of spinal muscular atrophy,^[5][4] or, in theoretical models, mutation-selection balance can appear in a variety of ways and has even been applied to beneficial mutations (i.e. balance between selective loss of variation and creation of variation by beneficial mutations).^[6]

As a simple example of mutation-selection balance, consider a single locus in a haploid population with two possible alleles: a normal allele A with frequency${\displaystyle p}$, and a mutated deleterious allele B with frequency ${\displaystyle q}$, which has a small relative fitness disadvantage of ${\displaystyle s}$. Suppose that deleterious mutations from A to B occur at rate ${\displaystyle \mu }$, and the reverse beneficial mutation from B to A occurs rarely enough to be negligible (e.g. because the mutation rate is so low that ${\displaystyle q}$ is small). Then, each generation selection eliminates deleterious mutants reducing ${\displaystyle q}$ by an amount ${\displaystyle spq}$, while mutation creates more deleterious alleles increasing ${\displaystyle q}$ by an amount ${\displaystyle \mu p}$. Mutation–selection balance occurs when these forces cancel and ${\displaystyle q}$世代から世代へと一定であるということは、${\displaystyle q=\mu /s}$[ ^{3 ]したがって、変異アレルが}弱有害でない限り（非常に小さい）${\displaystyle s}$）そして突然変異率があまり高くない場合、有害対立遺伝子の平衡頻度は小さくなる。

二倍体集団では、有害対立遺伝子Bは、正常対立遺伝子Aの優性の程度に応じて、ヘテロ接合体ABとホモ接合体BBの個体適応度に異なる影響を与える可能性がある。これを数学的に表すために、有害ホモ接合体とヘテロ接合体の相対適応度が正常ホモ接合体AAの相対適応度よりも以下の係数だけ小さいとしよう。${\displaystyle 1-hs}$そして${\displaystyle 1-s}$それぞれ、${\displaystyle h}$は、${\displaystyle 0}$そして${\displaystyle 1}$優位性の度合いを測定する（${\displaystyle h=0}$Aが完全に優勢であることを示している${\displaystyle h=1/2}$（優劣関係がないことを示す）。簡単にするために、交配はランダムであると仮定します。

優性の程度は、ヘテロ接合体とホモ接合体に対する選択の相対的な重要性に影響します。Aが完全に優性でない場合（つまり${\displaystyle h}$（ゼロに近くない）の場合、ヘテロ接合体には有害なBアレルが大部分含まれているため、有害な突然変異は主にヘテロ接合体に対する選択によって除去される（有害な突然変異率がゼロに近いと仮定した場合）。${\displaystyle \mu }$（それほど大きくはない）。このケースは、突然変異によって正常なホモ接合体がヘテロ接合体に変換される前の半数体ケースとほぼ同等である。${\displaystyle \mu }$そして選択は選択係数を持つヘテロ接合体に作用する${\displaystyle hs}$; したがって${\displaystyle q\approx \mu /hs}$[ ^{1 ]​}

完全優勢の場合（${\displaystyle h=0}$）有害な対立遺伝子はBBホモ接合体に対する選択によってのみ除去される。${\displaystyle p_{AA}}$、$2p_AB$そして${\displaystyle p_{BB}}$対応する遺伝子型の頻度をそれぞれとする。${\displaystyle p=p_{AA}+p_{AB}}$正常アレルAの割合は${\displaystyle 1/(1-sp_{BB})}$劣性ホモ接合体の選択的排除により、突然変異は${\displaystyle p}$減少率${\displaystyle 1-\mu }$（逆突然変異は無視する）。突然変異と選択のバランスは次のようになる。${\displaystyle p_{BB}=\mu /s}$、したがって有害対立遺伝子の頻度は${\displaystyle q={\sqrt {\mu /s}}}$^{[ 1 ]}この平衡頻度は、部分優性の場合よりもかなり大きくなる可能性がある。なぜなら、多数の変異対立遺伝子がヘテロ接合体で保持され、選択から保護されているからである。

非ランダム交配集団の多くの特性は、有効集団サイズが調整されたランダム交配集団によって説明できます。しかし、非定常状態の集団動態では、成長期中および成長期後にランダム交配集団における劣性疾患の発生率が低くなる可能性があります。^{[ 7 ] [ 8 ]}

いくつかの研究では、突然変異と選択のバランスを全ゲノムモデルに拡張している。^{[ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]}

無性生殖生物の場合、すべての突然変異が適応度に同じ乗法効果を持つと仮定します。つまり、ある個体の相対的な適応度は、${\displaystyle k}$分離変異は${\displaystyle w_{i}=(1-s)^{k}}$突然変異と選択が平衡状態にあるとき、個体が${\displaystyle k}$分離変異は平均ポアソン分布に従う${\displaystyle {\frac {U_{d}}{s_{d}}}}$どこ${\displaystyle U_{d}}$全ゲノムの有害突然変異率である。^{[ 14 ]}

有性生殖生物の場合、モデルは組換えも考慮する必要があります。すべての突然変異がマルサス適応度に同じ加算効果を持つ場合、個体の適応度は${\displaystyle w_{i}=e^{-sk}}$ここで、k は個体が持つ突然変異の数です。このモデルでは、個体あたりの分離する有害突然変異の期待値は^{[ 10 ]です。}

${\displaystyle {\bar {k}}={\frac {U_{d}}{s_{d}}}}$。

弱い選択の極限において${\displaystyle w_{i}=e^{-sk}\approx (1-s)^{k}}$。

突然変異-選択平衡モデルは、有害な対立遺伝子の頻度が固定されていると仮定する（${\displaystyle {\frac {q}{\mu }}}$これは、遺伝的浮動による対立遺伝子頻度の確率的変動を無視している。

一般的なアプローチは、拡散近似を用いて対立遺伝子頻度の確率分布を計算することである。${\displaystyle q}$与えられた選択係数で${\displaystyle s}$数学的には、これは次のように表されます。${\displaystyle P(q|s)}$このアプローチにより^{[ 15 ]が得られる。}

${\displaystyle P(q|s)=C(s)e^{4Nsq}q^{4N\mu _{d}-1}(1-q)^{4N\mu _{r}-1}}$

どこ${\displaystyle N}$人口規模は、$\displaystyle \mu _{d}}$そして$\displaystyle \mu _{r}}$は有害突然変異率と逆突然変異率であり、C(s)は正規化定数である。

${\displaystyle \int _{0}^{1}{e^{4Nsq}q^{4N\mu _{d}-1}(1-q)^{4N\mu _{r}-1}dq}}$

この近似は一般的な対立遺伝子頻度には有効ですが、 ${\displaystyle q=0}$または${\displaystyle q=1}$このアプローチでは境界は十分に特徴付けられていない。^{[ 16 ]}

突然変異と自然選択のバランスは、エピスタシスによって影響を受ける。エピスタシスとは、ある突然変異が適応度に及ぼす影響が、他の突然変異の存在に依存することを意味する。負のエピスタシスは、一連の突然変異による適応度の低下が、個々の突然変異の影響から予想されるよりも大きい場合に発生する。

最も強い負のエピスタシスは閾値選択である。この選択体制では、個体の適応度は分離突然変異の数より1低いが、その数を超えると0に低下する。この選択体制下では、突然変異と選択が平衡状態にあるときの個体あたりの平均分離突然変異数は

${\displaystyle {\bar {k}}={\frac {U_{d}}{\delta }}(2-\rho )}$

どこ${\displaystyle \delta }$分離突然変異の分布における選択差を分散で割った値であり、${\displaystyle \rho }$は、選択前と選択後の形質の分散の比率である。^{[ 10 ]}

このテーマに関する最初の論文は（Haldane 、1935）で、男性の血友病の有病率と出生率を用いてヒト遺伝子の突然変異率を推定した。 ^{[ 17 ] [ 18 ]}

男性における血友病の有病率は${\displaystyle p\in [4,17]\times 10^{-5}}$血友病の男性と血友病でない男性の出生率は${\displaystyle f\in [0.1,0.25]}$、 どこ${\displaystyle f={\frac {\#({\text{異常アレル由来の子孫数)}}}{\#({\text{正常アレル由来の子孫数)}}}}}$。

血友病が純粋にX染色体の突然変異によるものだと仮定すると、突然変異率は次のように推定できる。

突然変異と自然選択の平衡状態では、突然変異による新規血友病症例の発生率は、血友病患者の適応度の低下による血友病症例の消失率と等しくなるはずです。男性は全員X染色体を1本持っているので、突然変異による新規血友病症例の発生率は${\displaystyle \mu }$一方、血友病患者の相対的な健康状態は${\displaystyle f}$、 それで${\displaystyle (1-f)}$選択により、毎世代で既存の血友病症例の 10 倍が失われる。したがって、突然変異と選択のバランスは、 $${\displaystyle \mu =(1-f)p.}$$ しかし、女性は2つのX染色体を持っているため、新しい突然変異のうち男性に現れるのは約1/3に過ぎない（出生時の男女比が等しいと仮定した場合）。したがって、方程式は $${\displaystyle \mu \approx (1-f)p/3\in [1,5]\times 10^{-5},}$$ 数値範囲は、範囲を代入して得られた。${\displaystyle p}$そして${\displaystyle f}$その後、さまざまな方法を用いた研究により、多くの遺伝子の突然変異率は確かにオーダーであることが示された。$10^{-5}}$世代ごとに。

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