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モドックウイルス（MODV）は、げっ歯類に関連するオルソフラビウイルスです。[ 1 ] MODVは小型でエンベロープを持ち、プラス鎖一本鎖RNAを含んでいます。[ 2 ]分類学的には、MODVはオルソフラビウイルス属およびフラビウイルス科に属します。[ 1 ] [ 3 ]フラビウイルス属には、ベクター媒介性ウイルスとベクターが不明なウイルス（NKV）の両方を含む、約80のウイルスが含まれています。 [ 2 ] [ 4 ]既知のフラビウイルスベクター媒介性ウイルスには、デングウイルス、黄熱ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、ウエストナイルウイルスなどがあります。[ 4 ]
1958年、MODVはカリフォルニア州モドック郡で捕獲されたシロアシネズミ（Peromyscus maniculatus ）の乳腺組織から初めて分離されました。 [ 1 ] [ 3 ]最初の分離以来、MODVはオレゴン州、コロラド州、モンタナ州のネズミからも分離されています。[ 5 ]ジュティアパウイルス、カウボーンリッジウイルス、サルビエハウイルス、サンペルリタウイルスなど、遺伝的に関連があり、ベクターが不明な他の抗遺伝的ウイルスも存在します。[ 3 ]これらのウイルスについてもほとんど情報がありません。
MODVウイルスの粒子サイズは約45 nmで、直径 約40～60 nmの他のフラビウイルス粒子と同程度である。 [ 6 ]成熟したフラビウイルスは球形をしており、3つの構造タンパク質（C、M、E）の複数コピー、宿主由来の膜二重層、および約11,000ヌクレオチドの正鎖RNAゲノムの単一コピーを含んでいる。[ 7 ]フラビウイルスの最初の構造であるデングウイルスは、クライオ電子顕微鏡法と、糖タンパク質Eの既知の構造に適合させた電子密度マップを使用して決定された[ 8 ]（図1）。
フラビウイルスは、約11kbの正（+）一本鎖RNAゲノムを持つ。[ 4 ] MODVゲノムは10,600ヌクレオチドの長さで、110番目から10,234番目のヌクレオチドまで伸びる単一のオープンリーディングフレームがあり、3374個のアミノ酸をコードしている。[ 3 ] ORFの遺伝子順序はC-prM-E-NS1-NS2A-NS2B-NS3-NS4A-NS4B-NS5であり、蚊やダニ媒介性のフラビウイルスと一致する[ 3 ]（図2）。
ほとんどのプラス（+）ssRNAウイルスと同様に、フラビウイルスは宿主生物の小胞体（ER）内に複製のためのオルガネラ様構造を生成する。 [ 9 ] ERはいくつかの細胞小器官のde novo生合成に関与しているため、ウイルスは複製場所を利用して、自身の複製サイクルのためにオルガネラの機能の一部を乗っ取る。ER内でのウイルスゲノム複製は、ウイルス複製オルガネラと呼ばれる構造内で起こる。オルガネラには、小胞パケット（VP）と複雑膜（CM）という2つの異なるサブドメインが含まれる。[ 9 ]ウイルスゲノム複製の場所は、小さな小胞コンパートメントのクラスターである小胞パケット内にある。[ 9 ] CMの機能は比較的不明であるが、VPの近くにある電子密度の高い非晶質構造として記述されている。[ 9 ]ゲノムによってコードされる大きな単一のポリペプチドは、ER膜内で宿主またはウイルスのプロテアーゼによって処理される。[ 9 ]大きなポリペプチドは、3 つの構造タンパク質 (カプシド、prM、および E) と、非構造タンパク質のグループ (NS1-NS5) に分けられます。[ 9 ]ウイルスゲノム RNA は、カプシドタンパク質とヌクレオカプシド複合体を形成し、成熟したウイルス粒子へのゲノムのパッケージングを助けます。[ 9 ] prM および E タンパク質は、ウイルス粒子の重要な構成要素と考えられており、球状のウイルス粒子を形成することもあります。[ 9 ] NS タンパク質の正確な機能は比較的不明ですが、ウイルス粒子の複製オルガネラの形成に役割を果たしていると考えられています。[ 9 ] NS1 タンパク質は大きな細胞外ドメインを持ち、内腔側から ER 膜の変形に機能すると考えられています。[ 9 ]膜貫通タンパク質である NS2B タンパク質は、膜に固定された可溶性タンパク質である NS3 と直接相互作用します。[ 9 ] NS3タンパク質は、プロテアーゼ活性とRNAヘリカーゼ活性により、ウイルスポリタンパク質の処理とウイルスRNA複製に関与している。 [ 9 ] NS5は、RNA依存性RNAポリメラーゼ（RdRp）活性とメチルトランスフェラーゼ活性により、ウイルスゲノムRNAの複製とタンパク質翻訳のための5'キャップ構造の形成に役割を果たしている。[ 9 ]5′末端には、他の属のウイルスには見られないタイプIキャップ（m7GpppAmp）が存在する。[ 10 ]タンパク質N2SA、NS4A、およびNS4Bは膜に組み込まれたタンパク質であるが、明確な機能はない。[ 9 ]
MODVウイルスが細胞に侵入するには、フラビウイルス科と同様の手順で細胞に侵入すると考えられている。エンドサイトーシスによってウイルスは宿主細胞に入り込み、膜融合によって正（+）ssRNAゲノムを細胞質に放出する。[ 9 ]
MDOVゲノムは単一のORFをコードしており、これは細胞およびウイルスのプロテアーゼによって処理され、3つの構造タンパク質と少なくとも7つの非構造タンパク質を形成する。[ 4 ]
ORFの両側には非翻訳領域（UTR）が存在し、複製に必要な複雑なステムループ構造に折り畳まれる。[ 4 ] 5' UTRは109ヌクレオチド、3' UTRは366ヌクレオチドからなる。[ 3 ] MODVを他の20のフラビウイルスと比較すると、配列類似性の高い領域がいくつか見られた。これらの領域は、機能的に重要なドメインと、ウイルスおよび細胞プロテアーゼによるタンパク質分解切断の保存部位に対応していた。[ 3 ]
粗面小胞体はウイルスの組み立て場所であると考えられている。[ 10 ]ゲノム複製後、新たに合成されたRNAはカプシドと相互作用し、未成熟なprMタンパク質とEタンパク質とともにER内腔に芽出し、ゴルジ体とエンドソームで成熟する。[ 9 ]例えば、prMタンパク質はフリンまたはフリン様細胞プロテアーゼによって切断され、成熟したビリオンが生成される。[ 10 ]ビリオンは細胞質内を移動し、エキソサイトーシスによって細胞から放出される。[ 10 ]
MODVのベクターは特定されていないため[ 3 ] 、正確な感染経路は不明です。しかし、研究されたMODVの野外株は、感染した個体と感受性のある個体の密接で長時間の接触によって水平感染する可能性のある、シカネズミの肺におけるウイルスの持続感染を示しました[ 11 ] 。直接接触（すなわち、唾液分泌物）または間接接触（すなわち、媒介物、エアロゾル、尿）によってウイルスが拡散する可能性があります。冬期のげっ歯類の巣は、ウイルスの水平感染に適した条件を提供します[ 12 ] 。さらに、培養細胞株または生体内でダニや蚊に感染させようとする試みが成功していないため、感染は水平的に起こると考えられます[ 4 ] 。他の研究では、共食いはウイルスの感染に直接的な役割を果たさないことが示唆されていますが、性的感染の可能性はまだ調査されていません[ 12 ] 。
伝播の分子決定因子は不明であるが、2つのグループ間の保存配列の違いを比較すると、ベクター媒介性の保存ペンタヌクレオチド配列（CPS）も保存配列の可変領域（VR）もベクター媒介性の伝播には必要ないことが示唆される。[ 4 ]
シカネズミ（Peromyscus maniculatus ）における一過性のウイルス血症は、測定可能な抗体価の産生を引き起こし、肺での持続性を示した。[ 11 ]シカネズミは主要な宿主生物として認められているが、シマリス（Tamias minimus）とアカリス（Tamias-ciurus hudsonicus）に抗体が存在することは、ウイルスが複数の宿主を持つことを示唆している。[ 11 ]シマリスとアカリスにおけるウイルスの伝播はシカネズミよりも成功しており、これは実験条件と野外条件におけるウイルスの排出の違いによる可能性がある。[ 11 ]野外条件では、低温と食糧不足により、より大きなストレスが生じる可能性がある。[ 11 ]
齧歯類に関連するウイルスであるMODVは、他のフラビウイルスと同様にヒトに病気を引き起こす可能性がある。[ 11 ]カリフォルニアでこのウイルスが最初に発見されたとき、無菌性髄膜炎の症例の原因ウイルスはMODVであると判断された。[ 3 ]
一般的に、フラビウイルスは宿主生物に脳炎を引き起こします。MODVはSCID（重症複合免疫不全）マウスとハムスターにフラビウイルス様脳炎を引き起こし、その組織病理学的特徴はヒトのフラビウイルス脳炎を彷彿とさせます。[ 3 ]研究によると、ゲノムによってコードされるエンベロープ（E）タンパク質がフラビウイルスの神経毒性の決定因子として主要な役割を果たしている可能性があります。[ 2 ]単一のアミノ酸置換が神経毒性に大きな影響を及ぼしていることが示されています。[ 2 ]フラビウイルスの神経侵襲性に関与するメカニズムと決定因子は依然として不明です。[ 2 ]しかし、神経侵襲性はエンベロープタンパク質EとprM（プレメンブレン）に完全に依存していることが示唆されています。 [ 2 ]
MODVがハムスターに及ぼす影響を調べた研究では、重度の脳炎、両側後肢麻痺、角膜反射が保たれた完全麻痺が観察された。[ 1 ] ハムスターにおけるMODV誘発性脳炎は、単球とリンパ球が皮質と嗅球に移動し、組織構造が大規模に破壊されることが特徴であった。 [ 6 ]生存したすべてのハムスターにおいて、皮下感染後に血液中にMODVに対するIgM抗体とHI抗体が存在した。 [ 1 ]感染したすべてのハムスターにおいて、肝臓、脾臓、肺、心臓に実質的な顕微鏡的病変は観察されなかった。[ 1 ]しかし、まれに肝臓の局所的な門脈炎症と脾臓の軽度の反応性リンパ過形成が認められた。感染初期には、脳と脊髄にかなりの病理学的変化が観察された。[ 1 ]感染初期には、脊髄の病変は脳の病変よりも重篤であった。[ 1 ]免疫能を有するマウスでは、MODVを脳に直接接種すると、罹患率と死亡率が100%となる。[ 6 ]一方、鼻腔内経路で接種した場合、罹患率と死亡率は50%であった。[ 6 ]
感染性MODVは、感染後少なくとも8か月間、特に腎尿細管の上皮から腎臓組織からも分離された。[ 1 ]抗体が存在するにもかかわらず、感染したハムスターは最大4か月間尿中にウイルスを排出し続けた。[ 1 ] [ 3 ]尿中にウイルスが排出されるため、定量RT-PCRアッセイを使用して尿中のウイルスRNAをモニタリングすることにより、ウイルス複製に対する治療効果をモニタリングするために尿検査を使用する可能性がある。[ 6 ]