乳脂肪球膜

乳脂肪球膜（MFGM ）は、主に脂質とタンパク質で構成された複雑で独特な構造で、ヒトや他の哺乳類の乳を産生する細胞から分泌される乳脂肪球を取り囲んでいます。これは、脳や腸内で重要な機能的役割を果たす リン脂質、糖脂質、糖タンパク質、炭水化物など、複数の生理活性化合物の供給源です。

前臨床研究では、MFGM由来の生理活性成分が脳の構造と機能、腸の発達、免疫防御に効果があることが実証されています。同様に、小児臨床試験では、認知機能と免疫機能に有益な効果があることが報告されています。未熟児から就学前児童まで、さまざまな集団において、MFGMまたはその成分を食事に補給すると、認知機能と行動、腸内および口腔内の細菌構成、発熱の発生率、下痢や中耳炎などの感染症の改善がみられます。

MFGM は、コレステロールと脂肪の吸収を調整することで、心臓血管の健康をサポートする役割も果たす可能性があります。成人を対象とした臨床試験では、MFGM が、血清コレステロールとトリアシルグリセロール値、血圧の低下など、心臓血管疾患に関連するマーカーに良い影響を与える可能性があることが示されています。

乳脂質は、授乳中の乳腺の胞内にある特殊な上皮細胞である乳細胞によって独特な方法で分泌されます。

このプロセスは複数の段階で起こります。まず、小胞体内で合成された脂肪が、小胞体膜の内側と外側のリン脂質単層の間にある液滴に蓄積します。これらの液滴が大きくなるにつれて、2 つの単層はさらに分離し、最終的に分離します。これにより、液滴はリン脂質単層に囲まれ、水性細胞質内に分散できるようになります。次の段階では、脂肪滴は細胞の頂端表面に移動し、そこで細胞膜が液滴を包み込み、一緒に押し出されます。脂肪滴は、追加のリン脂質二重層で完全に包まれます。このようにして腺腔に放出された平均直径 3～6 μm の乳脂肪球は、主に分泌乳細胞の膜に由来する関連タンパク質、炭水化物、脂質を含むリン脂質三層に囲まれています。この三層は、総称して MFGM と呼ばれています。^{[1] [2]}

この分泌プロセスは、ヒトや牛を含むすべての種類の哺乳類の乳で起こります。しかし、それは他のすべての非乳腺細胞が使用する脂質分泌メカニズムとは異なります。そのため、MFGMは牛乳に特有であり、乳製品以外の食品には存在しません。^[2]

MFGM は構造的に複雑な生理活性乳成分で、ヒトの乳だけでなく他の哺乳類の乳にも含まれています。ヒトの乳に含まれる MFGM には多様な機能を持つ多くの生理活性成分が含まれており、乳児の認知機能や健康に良いことが知られています。種によって組成に多少の違いがあることが報告されていますが、最も研究されている非ヒト由来の MFGM は、一般的に脂質とタンパク質の組成がヒトの MFGM と似ています。^{[3] [4]}

MFGMは総脂肪球の2～6%を占めると推定されています。^[5]生乳の平均総脂肪含有量は約4%なので、^{[6] [7]}約0​​.08～0.24%のMFGMが含まれています。言い換えると、1kgのMFGMを供給するには417～1250kgの生乳が必要です。乳製品中のMFGMの含有量は、処理方法によって異なります。乳製品の撹拌や脱クリームなどの処理中に、MFGMは破壊され、バターミルク、バターセラム、または特定の種類のホエーなどの水相に優先的に分配されます。^[8]そのため、これらは食品に添加するためのMFGMの優れた供給源となり得ます。

例えば、乳児用調製粉乳には伝統的にMFGMが含まれていませんでした。これは、この画分が通常の乳製品の加工中に失われるためです。^{[9]しかし、最近の技術の進歩により、MFGMを}脂肪球から分離することが容易になり、牛のMFGMを濃縮した形で添加できるようになりました。^[8] MFGM画分は現在市販されており、乳児用調製粉乳やその他の栄養製品に添加できます。

乳脂肪球は、主に乳腺上皮細胞（乳酸細胞）の膜に由来するタンパク質、炭水化物、脂質を含むリン脂質三層に囲まれています。この三層は総称して MFGM と呼ばれています。MFGM は乳脂肪球全体の 2% ～ 6% を占めると推定されていますが、^[1]リン脂質が特に豊富で、乳リン脂質の大部分を占めています。^{[10] [11]}対照的に、乳脂肪球の内核は主にトリアシルグリセロールで構成されています。

MFGMの構造は複雑で、さまざまなリン脂質、糖脂質、タンパク質、糖タンパク質、コレステロールなどの脂質で構成されています。特定の脂質とタンパク質は膜の異なる層に局在しており、糖タンパク質と糖脂質の炭水化物鎖は乳脂肪球の外表面に向けられています。MFGMの脂質とタンパク質の重量比はおよそ1:1です。^[12]

しかし、これらの成分の栄養学的意義は、その構造や主要栄養素のカテゴリーだけでなく、各栄養素が果たす生理学的役割によっても定義されます。牛乳中のMFGMは量的に微量であるため、エネルギー生産にはほとんど貢献しないと思われますが、その成分は構造的および機能的な利点をもたらす可能性があります。^[8]これらの栄養素の多くは、腸、脳、および体の他の部分で重要な機能的役割を果たすことが知られていますが、他の成分の機能はまだ解明されていません。

MFGMの脂質成分は、リン脂質、スフィンゴ糖脂質、コレステロールが豊富です。リン脂質はMFGMの総脂質重量の約30％を占め、最も多いのはスフィンゴミエリン（SM）、ホスファチジルコリン（PC）、ホスファチジルエタノールアミン（PE）の3つで、合計で総リン脂質の最大85％を占めます。^{[1] [12]}リン脂質とスフィンゴ脂質は、胎児の発達中の脳神経発生と移動に中心的な役割を果たし、生後1年間の神経細胞の成長、分化、シナプス形成を促進します。^{[13] [14]}膜に存在する他の重要な極性脂質には、グリセロリン脂質のホスファチジルセリン（PS）とホスファチジルイノシトール（PI）、およびシアル酸とオリゴ糖側鎖を含むスフィンゴ脂質であるガングリオシド（GG）が含まれます。これらの脂質クラスはそれぞれ、腸、免疫、中枢神経系の発達のサポートなど、体内で機能的な役割を果たすことが知られています。^{[9] [15]}

極性脂質の他に、MFGMの外層には多数のグリコシル化タンパク質と非グリコシル化タンパク質が含まれています。プロテオーム解析により、ヒトMFGMには少なくとも191種類の既知のタンパク質があり、牛乳タンパク質濃縮物にも同数含まれていることが明らかになっています。^[1]量的にはこれらは総牛乳タンパク質含有量の1％から2％に過ぎませんが、^[16] MFGMタンパク質は、多くが生理活性があり潜在的に有益な特性を持つことが知られているため、大きな関心を集めています。特定されたタンパク質のほぼ半数が膜/タンパク質輸送または細胞シグナル伝達機能を持っています。^[17]ムチン（MUC-1、MUC-4、MUC-15）、ブチロフィリン、ラクタドヘリン、CD36などのグリコシル化タンパク質は、トリアシルグリセリドの消化効率を高めることが示唆されています。^[1]さらに、非グリコシル化タンパク質キサンチンオキシダーゼに加えて、ラクタドヘリンとMUC-1は前臨床研究で抗菌作用を持つことが示または示唆されている。^{[18] [19] [20] [21] [22]}

研究により、MFGM またはその成分は、脳の発達と認知機能、免疫と腸の健康、心臓血管の健康に役割を果たす可能性があることが示されています。

MFGM には、母乳に特有のタンパク質と脂質のセットが含まれています。ラクトフェリン、免疫グロブリン G、シアリン酸、コレステロール、リン脂質、スフィンゴ脂質、ガングリオシド、コリンです。MFGM のすべての成分は、子供の発達にとって重要です。リン脂質とガングリオシドは、大脳皮質の形成と折り畳みに影響します。これらの構造は、神経細胞の発達と認知能力に直接影響します。ジオポーランドの乳児用調合乳における MFGM の使用は、母乳を模倣するために不可欠です。MFGM を調合乳に補給することによる乳児の健康への影響を調査する研究のかなりの部分は、牛乳および調合乳業界によって (共同) 資金提供されました。^{[引用が必要]}

スフィンゴミエリンやガングリオシドなどの MFGM 脂質成分は脳内に高濃度で存在し、シナプス形成と髄鞘形成をサポートしています。^{[23] [24]}中枢神経系では、スフィンゴミエリンは髄鞘の重要な成分であり、髄鞘は軸索を絶縁し、神経インパルスの効率的な伝達をサポートします。^{[25] [ 26]}髄鞘形成の過程で、神経軸索はオリゴデンドロサイトグリア細胞によって複数の細胞膜層で包まれます。このプロセスは、妊娠後期から生後 2 年間の脳成長の大部分を占めますが、^[27] 5～10 歳まで継続することもあります。^[28]一方、ガングリオシドは脳の灰白質内に濃縮されており、ヒトの脳脂質質量全体の約 6%～10% を占めています。^{[29] [30] [31] [32] [33] [34]}さらに、ガングリオシドはニューロンのシナプス膜に豊富に存在し、神経伝達とシナプス形成に機能的に関与しています。^{[35] [24]}脳のガングリオシドの蓄積は幼少期に加速的に起こり、髄鞘形成、軸索伸展、シナプス形成の最も活発な時期と一致しています。^{[36] [37]} 脳のサイズの成長に伴い、脳内の総ガングリオシド濃度も胎児期から5歳までに3倍に増加します。^[36]

MFGM および MFGM 由来の成分の組み合わせを使用した前臨床研究が数多く実施されています。Liu ら (2014) は、新生子豚の脳の発達と空間学習および記憶を研究しました。^[38] 母乳の濃度を模倣するために乳リン脂質とガングリオシドを含む調合乳を与えられた子豚は、対照群と比較して、空間 T 字型迷路認知テストでより迅速に選択し、より少ないエラーで選択しました。これは、空間学習が向上したことを示しています。同様に、Vickers ら (2009) は、ラットに生後 10 日目から成体 (80 日目) まで複合乳脂質を投与すると、対照群と比較して学習および記憶タスクが大幅に改善されることを実証しました。^[39]逆に、妊娠マウスに複合乳脂質を補給した研究では、その子孫の認知タスクには影響がありませんでした。^[40]

MFGM とその成分 (ガングリオシド、スフィンゴミエリンなど) を補給した食事に関するいくつかの研究は、小児集団の認知発達の尺度に取り組むことを目的としています。いくつかの研究では、乳児用調製粉乳に MFGM を補給すると、母乳で育てられた乳児と調製粉乳で育てられた乳児の認知発達の差が縮まることが示されました。

田中ら (2013) は、24 名の極低出生体重早産児 (出生体重 <1500 g) を対象に、スフィンゴミエリン強化リン脂質を添加した調製粉乳を飲ませた場合の神経行動学的影響について研究した。^[23] この二重盲検 RCT では、卵黄レシチン由来のリン脂質を総リン脂質の 13% のスフィンゴミエリンを含む対照調製粉乳、または 20% のスフィンゴミエリンを含む牛乳由来のリン脂質を添加した調製粉乳を早産児に飲ませた。添加調製粉乳を飲ませた乳児は、対照調製粉乳を飲ませた乳児と比較して、飲ませてから 4、6、8 週間後に総血漿リン脂質中のスフィンゴミエリンの割合が有意に高かった。栄養補助食品を与えられた乳児は、18か月時点で複数の発達指標において改善が見られ、ベイリー乳児発達尺度II（BSID-II）の行動評価尺度、フェイガンテスト（新奇性選好率）、視覚誘発電位（VEP）潜時、持続的注意テストのスコアが対照群よりも有意に優れていました。

Gurnida ら (2012) は、ガングリオシドを豊富に含む MFGM 由来の複合乳脂質を補給した調合乳が正期産児に及ぼす認知効果を評価した。^[41]この二重盲検 RCT では、健康な乳児 (2～8 週齢) に対照乳児用調合乳 (n=30) またはガングリオシド濃度を母乳の範囲内となる約 11～12 μg/mL に高めるために複合乳脂質を添加した調合乳 (n=29) を 6 ヶ月齢まで与えた。母乳で育てた参照群 (n=32) も含めた。結果、補給群の血清ガングリオシド濃度は 6 ヶ月時点で対照群と比較して有意に高かったが、母乳で育てた群と有意差はなかったことが示された。グリフィス精神発達スケールを使用して測定された認知成果では、補助食品を摂取したグループは、対照グループと比較して、6か月時点で手と目の協調、パフォーマンス、および合計スコア（一般指数）のスコアが大幅に向上し、母乳で育てられた参照グループと比較して認知パフォーマンスに有意な差がなかったことが示されました。

Timby et al. (2014) も、正期産児の認知発達に対する MFGM 補給の潜在的影響を評価しました。^[42]この二重盲検 RCT では、正期産児 (<2 か月齢) に対照調製粉乳 (n=64) または MFGM 補給調製粉乳 (n=71) を 6 か月齢まで与えました。母乳で育てられた参照グループ (n=70) も含められました。12 か月齢で BSID-III を使用して行われた認知評価では、MFGM を与えられた乳児は対照グループよりも有意に高い平均認知スコアを示し (105.8 vs 101.8、P<0.008)、母乳で育てられた参照グループとは有意差がありませんでした。対照的に、3 つのグループ間で運動領域のスコアに有意差はなく、実験グループと対照調製粉乳グループの両方とも言語領域で参照グループよりも低いスコアでした。

Veereman-Wautersら（2012）は、幼児におけるMFGM補給の潜在的な行動上の利点を評価した。^[43]この二重盲検RCTでは、健康な未就学児（2.5〜6歳）が4か月間、内因性リン脂質を60 mg/日提供するコントロールフォーミュラ（n = 97）または乳製品由来のリン脂質を合計500 mg/日提供するMFGM補給フォーミュラ（n = 85）を摂取した。試験の最後に、保護者と教師は、未就学児の感情と行動を評価するためのゴールドスタンダードと見なされている検証済みの質問票であるAchenbach System of Empirically Based Assessment（ASEBA）に回答した。^[44]保護者（教師ではない）の報告によると、内部、外部、および総合的な行動上の問題スコアにおいて、補給フォーミュラ群に有利な有意差が観察された。

糖タンパク質ラクタドヘリン、MUC-1、ブチロフィリンなどのMFGM生理活性タンパク質成分は、前臨床研究で免疫反応に影響を与えることが示されています。^[45]これらの成分は、腸上皮への微生物の付着の阻害、殺菌作用、有益な微生物叢のサポート、免疫系の他の部分の調節など、いくつかのメカニズムによって免疫系に影響を与えます。^[9]

ホスファチジルコリンなどのMFGMリン脂質成分は、腸粘液バリアの重要な構成要素であるため、侵入病原体に対する腸の防御に寄与している可能性がある。^[46]スフィンゴミエリンを含むスフィンゴ脂質は、腸上皮の頂端膜に存在し、膜構造の維持、成長因子受容体の調節、微生物、微生物毒素、ウイルスに対する競合結合阻害剤としての役割も果たしている。^[47]ガングリオシドも腸粘膜に存在し、腸内細菌叢の改善と抗菌防御に寄与している可能性がある。^[48]

MFGMは、異なるが潜在的に補完的なメカニズムを通じて、腸内の免疫機能を調節することができる可能性がある。MFGM由来のグリコシル化タンパク質（MUC-1、MUC-15、ブチロフィリン、ラクタドヘリン）とグリコシル化スフィンゴ脂質は、有益なビフィズス菌種を優先することで、健康な腸内細菌叢の発達を促進する可能性がある。^[49] MFGMの免疫調節機能のもう1つの鍵は、その構造が腸の細胞膜の構造に似ているため、ヒトミルクグリカン（糖タンパク質と糖脂質上のものを含む）が病原体（細菌、ウイルス、さらには毒素）が宿主細胞に結合するのを競合的に阻害できることである可能性がある。^[50]

多数の前臨床研究で、MFGM がいくつかの病原体に対して阻害効果があることが実証されています。牛の MFGM 全体とその抽出脂質成分は、試験管内で用量依存的にロタウイルスの感染性を阻害することがわかっています。^[51] MFGM の抗菌効果には、マウスでのH. pylori感染後の胃のコロニー形成と炎症の減少、^[52]大腸菌 O157:H7による志賀毒素遺伝子発現の阻害、^[53] L. monocytogenesのコロニー形成と転座の減少などがあります。^[54] MFGM タンパク質を含む牛ホエー糖タンパク質画分を予防的に摂取したマウスは、ロタウイルスに曝露した後も下痢を発症しませんでした。^[55]

以前に報告された Timby ら (2015) の研究でも、正期産児への MFGM 補給が感染症やその他の疾患症状のリスクに及ぼす影響が評価されました。^[3]特に、急性中耳炎の累積発生率を 2 つのランダム化授乳群 (対照調製粉乳または MFGM 補給調製粉乳を生後 6 か月まで) 間で分析し、母乳で育てた参照群と比較しました。MFGM 補給群は、対照調製粉乳を与えられた乳児と比較して、生後 6 か月までの急性中耳炎のエピソードが有意に減少しました (1% 対 9%、P = 0.034)。母乳で育てた群 (0%) と比較して、中耳炎発生率に有意差はありませんでした。さらに、MFGM 補給群 (25%) では、対照調製粉乳群 (43%) と比較して、解熱剤使用の発生率と縦断的有病率が有意に低かった（2017）はさらに、MFGMの補給が乳児の口腔内細菌叢に影響を与えることを示しました。著者らは、急性中耳炎の一般的な細菌性原因であるモラクセラ・カタラーリスが、MFGM補給乳児では対照乳児よりも蔓延が少ないことを指摘しました。^[56]

Zavaletaら（2011）は、ペルーの6～11か月齢の正期産乳児におけるMFGM強化補助食品の健康への影響を評価した。^[57]この二重盲検RCTでは、主に母乳で育つ乳児499名に、MFGM強化乳清タンパク質濃縮物、または同量の脱脂乳（対照）から得たタンパク質のいずれかを含むミルクベースの補助食品を6か月間毎日与えた。結果、MFGM補給食を摂取したグループは、対照群と比較して研究期間中の下痢の発生率が有意に低く（3.84% vs 4.37%、P<0.05）、血便の発生率も対照群と比較して有意に減少（46%）した（P=0.025）。

その後、Leeら（2018）は、これらの乳児のメタボロームと免疫マーカーを分析することにより、MFGMの補給により微量栄養素の状態、アミノ酸、エネルギー代謝が改善され、炎症誘発反応（例：インターロイキン-2）が減少する可能性があることを報告しました。^[58]

以前報告されたVeereman-Wautersら（2012）による就学前児童（2.5～6歳）を対象とした研究でも、MFGM添加粉ミルクの摂取が健康状態に与える影響が報告されている。MFGM添加粉ミルクを摂取した児童は、対照群と比較して、発熱日数、特に短時間の発熱エピソード（3日未満）の数が有意に減少したと報告されている。^[43]

食事ガイドラインでは、一般的に全脂肪乳製品の摂取を制限することが推奨されています。この推奨は、乳脂肪由来などの食事性飽和脂肪酸が血清LDLコレステロールを上昇させる効果があるという従来の仮説に基づいています。その後、血清LDLコレステロールは、観察的証拠やRCTデータのメタアナリシスに基づいて、心血管疾患（CVD）リスクと関連付けられました。^{[59] [60] [61]}観察研究のレビューでは、乳脂肪摂取量と血清コレステロール測定値の関係は、乳製品の種類によって異なる可能性があることが示唆されています。^[60]さまざまな乳製品が血漿脂質に及ぼす異なる影響は、MFGMの存在に部分的に依存している可能性があります。^[62] MFGMの脂質成分は、コレステロールと脂肪の摂取を調整することで、心血管の健康をサポートする役割を果たしている可能性があります。

スフィンゴ脂質などのMFGM脂質成分は、コレステロールの腸管吸収に関与している。^[8]成体げっ歯類の研究では、ミルクスフィンゴミエリンが用量依存的にコレステロールの腸管吸収を低下させることが示されている。^{[63] [64]}高脂肪食を摂取している成体げっ歯類の腸管コレステロール吸収は、スフィンゴミエリンの補給によって制限された。^[65]ミルクスフィンゴミエリンおよびコレステロールに対する親和性の高い他のリン脂質は、腸管コレステロールのミセル溶解性を制限し、それによって腸管上皮細胞によるコレステロールの取り込みを制限する可能性がある。^[63]食事性スフィンゴ脂質は、西洋型食を与えられた成体げっ歯類の血漿コレステロールおよびトリアシルグリセロールを用量依存的に低下させ、脂肪およびコレステロール誘発性脂肪肝から肝臓を保護することが示されている。^[66]食事中のスフィンゴ脂質は、成体げっ歯類の肝臓の遺伝子発現を調節することで、肝臓のコレステロールとトリグリセリドのレベルを低下させる。^[65]

いくつかの臨床研究で、MFGM が循環脂質に良い影響を与える可能性があることが示されています。太りすぎの成人を対象とした単盲検 RCT では、乳脂肪の血漿脂質への影響は MFGM 含有量によって調整されることが示されました。バターオイル (対照食) と比較して、ホイップクリーム (MFGM 食) を 8 週間摂取しても、リポタンパク質プロファイルは損なわれませんでした。^[62]太りすぎおよび肥満の成人を対象とした別の二重盲検 RCT でも、MFGM が食後コレステロール、炎症マーカー、インスリン反応を低下させることで、高飽和脂肪食の悪影響を緩和することが示されました。^[67]健康な成人を対象とした二重盲検 RCT では、MFGM を多く含むバターミルクを 1 か月間摂取すると、血清コレステロールとトリアシルグリセロール値、血圧が低下することが示されました。^{[68] [69]}

乳児期のMFGM補給は、その後の人生で循環脂質レベルに影響を与えるプログラミング効果があると仮定されています。母乳で育った乳児は、乳児期には人工乳で育った乳児よりも総血清コレステロールとLDLコレステロールが高いことが知られていますが、成人期には低いレベルになります。乳児の臨床研究では、MFGM補給により、血清脂質状態に関して母乳で育った乳児と人工乳で育った乳児の差が縮まる可能性があることが示唆されています。^[70]具体的には、対照人工乳と比較して、MFGM補給人工乳を与えられた乳児は、生後6か月まで総血清コレステロールが高く、母乳で育った乳児と同様でした。LDL:HDL比は人工乳で育ったグループ間で差はなく、母乳で育った参照グループでは両方の人工乳で育ったグループと比較して有意に高かったです。