膜の曲率

膜曲率は、膜の曲率の幾何学的尺度または特性です。膜は、天然に存在する場合と人工（合成）に存在する場合があります。天然に存在する膜の例としては、細胞の脂質二重層があり、細胞膜としても知られています。^[1]合成膜は、特定の脂質の水溶液を調製することで得られます。脂質は「凝集」して、さまざまな相と構造を形成します。条件（濃度、温度、溶液のイオン強度など）と脂質の化学構造に応じて、さまざまな相が観察されます。たとえば、脂質POPC（パルミトイルオレイルホスファチジルコリン）は、溶液中でラメラ小胞を形成する傾向がありますが、洗剤などのより小さな脂質（アシル鎖が短く、長さが最大 ​​8炭素の脂質）は、 CMC（臨界ミセル濃度）に達するとミセルを形成します。膜の曲率を生成、維持、または制御するメカニズムとして一般的に提案されているのは、脂質組成、成形された膜貫通タンパク質、タンパク質モチーフ挿入/BARドメイン、タンパク質足場、および細胞骨格足場の5つです。^[2]

生体膜は一般に、3 次元空間に広がる 2 次元表面として説明されます。したがって、膜の形状を説明するには、物体の単一の断面に見られる膜のカールを決定するだけでは不十分です。なぜなら、一般に、空間内の各点の形状を特徴付ける 2 つの曲率があるからです。数学的には、これらの 2 つの曲率は主曲率、および と呼ばれ、その意味は次の思考実験によって理解できます。膜表面を、その表面に垂直で、主方向と呼ばれる 2 つの特別な方向に向いた 2 つの平面を使用して、検討中の点で切断すると、主曲率は、検討中の点のすぐ近くでほぼ円形になる平面と表面の間の 2 つの切片の曲率です。これらの 2 つの円形断片の半径および は主曲率半径と呼ばれ、その逆の値は 2 つの主曲率と呼ばれます。^[3]${\displaystyle c_{1}}$${\displaystyle c_{2}}$${\displaystyle R_{1}}$${\displaystyle R_{2}}$

${\displaystyle c_{1}=1/R_{1}}$

${\displaystyle c_{2}=1/R_{2}}$

主曲率と は任意に変化し、それによって円筒形、平面形、球形、鞍形などのさまざまな幾何学的形状の元になります。多くの生体膜がこれらの一般的な幾何学的基本形状に類似した形状をしているため、主曲率の分析は重要です。たとえば、球菌、桿菌、スピロヘータなどの原核細胞は球形をしており、後者 2 つは円筒形をしています。一般に赤血球と呼ばれる赤血球は鞍形をしていますが、これらの細胞は多少の形状変形が可能です。次の表は、一般的な幾何学的形状と、その 2 つの主曲率の定性分析を示しています。 ${\displaystyle c_{1}}$${\displaystyle c_{2}}$

膜の湾曲は完全に自発的なプロセスであると考えられることが多いですが、熱力学的に言えば、湾曲が存在するための原動力として作用する要因が存在する必要があります。現在、湾曲に関する受け入れられた理論にはいくつかの仮定されたメカニズムがありますが、それでも、脂質組成と膜に埋め込まれた、または膜に結合した タンパク質が、2 つの主要な原動力であることは間違いありません。

おそらく、膜の湾曲における最も単純で直感的な原動力は、一部の脂質が示す自然な自発的湾曲です。これは、脂質の化学構造に応じて、脂質がわずかに自発的に負または正の湾曲を示す傾向があるためです。DOPC（ジオレオイルホスファチジルコリン）、ジアシルグリセロール、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（DOPE）、コレステロールなどの脂質は、負の自発的湾曲を示します。^[4]一方、アシル鎖面積と極性ヘッドグループ面積の比が小さい脂質は、正に湾曲する傾向があります。つまり、正の自発的湾曲を示します。^[5]以下の表は、DOPE中のさまざまな脂質の実験的に決定された自発的湾曲を示しています。

もともと平らな膜から円筒形の細胞を生成するために必要なエネルギーは次のように表される。

${\displaystyle {F_{Cyl}}=\pi LK_{b}({\frac {1}{R}}-2J_{B})}$

ここで、L は円筒の長さ、J _{B は}内層と外層の脂質の自発曲率 J _{s の}差を 2 で割った値、K _{b は}二重層の曲げ弾性率です。

細胞内膜輸送経路で形成される膜シリンダーの半径は、通常約 25～30 nm です。^[7]そのため、このようなシリンダーを生成するために必要な自発曲率は約 (1/50) nm–1 に等しくなります。J _{B は}単層の自発曲率の差によって生じるため、このような曲率を生成するには、通常とは異なる膜脂質組成が必要になります。脂質コレステロール、DOPE、ジアシルグリセロールは、強い負の自発曲率を特徴とするため (図 1)、大きな膜曲率を生成する可能性があります。ただし、これらの脂質であっても、必要な J _Bに達するには、それらが内部単層に広範囲に集中している必要があります。

脂質が正の曲率を示すか負の曲率を示すかには、複数の要因が影響します。たとえば、脂質の尾部に二重結合が存在すると、尾部の占有空間が増加し、その結果、脂質が負の曲率を誘発する傾向が高まります。 ^[8]図では、二重結合（不飽和とも呼ばれる）を持つ脂質のさまざまな形状を視覚化できます。ただし、単一の円錐形の脂質は、膜の領域全体にわたって曲率を誘発しません。代わりに、一方のリーフレットと他方のリーフレットを比較して、同様の形状の脂質がクラスター化する必要があります。^{[8]リーフレット間の脂質組成のこの違いは、}フリッパーゼなどのタンパク質によって細胞内で積極的に形成および制御されるか、スクランブラーゼなどのタンパク質によって除去されて曲率を抑制します。^[9]非対称の脂質組成が存在し、周囲の他の要因により膜が曲がることができない場合、膜は不安定になり、脂質組成が膜の曲率に重要な役割を果たしていることをさらに裏付けています。^[10]膜が湾曲すると、負の湾曲側と比較して増加した表面積をカバーするために、膜の正の湾曲側により多くの脂質が存在する必要がある。^[2]

生物学的に発生する脂質の中には、生体膜の形状を説明できるような自発的な湾曲を示すものもあります。しかし、計算により、自発的な脂質の湾曲だけでは不十分であるか、ほとんどの細胞で観察される程度の湾曲を引き起こすには非現実的な条件が必要であることが示されています。現在では、脂質の湾曲は、完全な細胞湾曲を生成するためにタンパク質構造によって「促進」されることがわかっています。

膜貫通タンパク質は本質的に円錐形をしており、膜内でより安定し、膜に湾曲を引き起こします。^[2]タンパク質の形状に応じて、正または負の湾曲を引き起こします。一例として、電位依存性カリウムチャネルは、膜の外側のリーフレットの直径が内側のリーフレットの直径よりも大きいことが挙げられます。^[11]図に示すように、1つのリーフレットで占められるスペースが大きいため、膜はその側から離れて湾曲します。^[8]

タンパク質が膜の曲率に影響を与えるだけでなく、膜の曲率も膜タンパク質に影響を与える可能性があります。円錐形のタンパク質は平面に制約された膜では安定性が低くなり、円筒形のタンパク質は高い曲率に制約された膜では安定性が低くなります。したがって、比較的平面の膜から高度に曲がった小胞が形成されるため、タンパク質はその形状に基づいて形成中の小胞に含まれるか、または除外される可能性があります。^[8]

タンパク質の疎水性部分は、脂質二重層に挿入されるときに「くさび」として機能します。エプシンは、このメカニズムを利用して膜の曲げを駆動する 1 つの例です。エプシンには、膜の疎水性コアと周囲の水性親水性環境の間に仕切ることを可能にする両親媒性の アルファヘリックスがいくつか存在します。エプシンと膜に結合する他のタンパク質のもう 1 つの興味深い特性は、エプシンが、かなり一般的な膜脂質であるホスファチジルイノシトール 4,5-ビスリン酸(PI-4,5-P2) に対して高い結合親和性を示すことです。^[12]膜を単純に剛性によって曲げる他のタンパク質とは異なり、エプシンは球状の可溶性タンパク質であるため、剛性がありません。膜へのヘリックス挿入により、結合したリーフレットの隣接する脂質が横方向に拡張されます。リーフレットの 1 つだけにある脂質のこの変位により、二重層の曲率が増大します。この図は、脂質二重層への疎水性タンパク質モチーフの挿入による膜の曲げを示しています。この図は、少し異なるメカニズムを示しています。この場合、膜を曲げるタンパク質は固有の剛性を示さず、代わりに球状で可溶性であることが多いです。タンパク質エプシンはその一例です。エプシンには、両親媒性のαヘリックスを膜に挿入するENTH（エプシンN末端相同性）ドメインがあります。エプシンは、PI-4,5-P2が存在する場合、膜に対して高い結合親和性を持ちます。^[12]

膜の曲率に直接影響を与えるタンパク質相互作用の別の例は、BAR (Bin、amphiphysin、Rvs') ドメインの相互作用です。BAR ドメインは、大規模なタンパク質ファミリーに存在します。細胞の脂質二重層に対して、このドメインは硬く、「バナナ」形状を呈します。BAR ドメインの凹面領域にある正に帯電したアミノ酸残基が二重層内の脂質の負に帯電した極性ヘッド グループと接触し、結合プロセスを可能にすると仮定されています。^[4]結合すると、膜の曲率は硬直したドメインによって増加します。^[12]この図は、バナナ形状のような BAR ドメインによる膜の曲がりを示しています。

図は、多くのタンパク質に存在する BAR ドメインの図解です。膜の湾曲は、このタンパク質領域の形状によって引き起こされます。このドメインは、強力なクーロン相互作用を介して脂質二重層に付着します。この考えは、BAR ドメインの凹面領域に正に帯電したアミノ酸残基が存在することによって裏付けられています。 ^[13]これらのアミノ酸は、二重層内の脂質の負に帯電した極性ヘッド グループと接触します。この形状現象は、「足場メカニズム」とも呼ばれます。

剛性タンパク質足場による膜の湾曲の典型的な例は、クラスリンである。クラスリンは細胞エンドサイトーシスに関与し、特定のシグナル分子によって隔離される。クラスリンは細胞膜上のアダプタータンパク質複合体に付着することができ、格子状に重合してより大きな曲率を駆動し、結果として小胞単位のエンドサイトーシスを引き起こす。コートタンパク質複合体 I ( COP1 ) とコートタンパク質複合体 II ( COPII ) は、膜の湾曲を駆動する同様のメカニズムに従う。^{[14]この図は、湾曲を誘導するタンパク質コーティングを示す。前述のように、}クラスリンなどのタンパク質はシグナル分子を介して膜にリクルートされ、より大きなポリマー構造に組み立てられ、膜のフレームとして機能する剛性構造を形成する。クラスリンは膜に存在する受容体に結合します。

この図は、湾曲を引き起こすタンパク質コーティングを示しています。前述のように、クラスリンなどのタンパク質はシグナル分子を介して膜にリクルートされ、より大きなポリマー構造に組み立てられ、膜のフレームとして機能する剛性構造を形成します。クラスリンは膜に存在する受容体に結合します。

細胞の全体的な形状は、主に細胞骨格構造によって決まります。この形状は、細胞の位置と機能によって大きく異なります。細胞膜は、これらの機能によって決まる形状に合わせて曲がることができなければなりません。^[2]これには、膜が安定して曲がるのに十分な流動性が必要であり、この記事に記載されている他のメカニズム、特に脂質組成によって安定化されることがよくあります。

哺乳類の細胞は、運動細胞を除いて、通常はほぼ同じ形を保ちます。運動細胞は移動するために、ラメリポディアとフィロポディアを介して構造を変更することがよくあります。細胞が効果的に移動して細胞膜を損傷しないようにするには、膜がこれらの変化する曲率の制約に積極的に適応できなければなりません。^[8]

タンパク質密集メカニズムは、タンパク質が上記のメカニズムのように膜構造を直接乱すことなく膜を曲げることができるという仮説を立てている。^{[15] [16]}膜表面に十分に高い局所的なタンパク質濃度が存在する場合、膜表面のタンパク質分子間の反発により膜の湾曲が誘発される可能性がある。^[17]このメカニズムの寄与はまだ不明であるが、複数の実験的および計算的証拠により、膜を曲げる可能性があることがわかっている。最近の研究では、タンパク質密集が膜の湾曲を引き起こし、膜分裂につながる可能性があることも示されている。^{[18] [19]}これらの研究は、高い局所的なタンパク質濃度がエネルギー障壁を乗り越えて脂質膜を曲げることができ、したがって膜の湾曲に寄与できることを示唆している。