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| エイリアス | MTRR、MSR、cblE、5-メチルテトラヒドロ葉酸ホモシステインメチルトランスフェラーゼ還元酵素 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：602568; MGI : 1891037;ホモロジーン：11419;ジーンカード：MTRR; OMA :MTRR - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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メチオニン合成酵素還元酵素はMSRとしても知られ、ヒトではMTRR遺伝子によってコードされる酵素である。[5] [6]
関数
メチオニンはタンパク質合成と一炭素代謝に必要な必須アミノ酸である。その合成はメチオニン合成酵素によって触媒される。メチオニン合成酵素は最終的にコバラミン 補因子の酸化により不活性になる。メチオニン合成酵素還元酵素は還元メチル化を介して機能的なメチオニン合成酵素を再生する。これは電子転移酵素のフェレドキシン-NADP(+)還元酵素（FNR）ファミリーのメンバーである。[6]
メチオニン合成酵素還元酵素（MTRR）は、メチルコバラミンを中間メチルキャリアとして利用して、ホモシステインのメチオニンへの還元メチル化に主に関与しています。[7]メチオニンは哺乳類の必須アミノ酸であり、タンパク質合成と1炭素代謝に必要です。活性化された形のS-アデノシルメチオニンは、生物学的トランスメチル化反応でメチル供与体として、またポリアミン合成でプロピルアミン供与体として機能します。[7]メチオニン脱メチル化の主な生成物はホモシステインです。ホモシステインの再メチル化は、コバラミン依存性酵素、メチオニン合成酵素（MTR）を介して起こります。[7] 葉酸サイクルは、MTRを介してホモシステイン代謝に関連しています。[8]循環血中葉酸（5-メチルテトラヒドロ葉酸、5-MTHF）は、細胞のメチル化に利用するためにメチル基をMTRに供与します。中間メチルキャリアであるメチルコバルト結合であるメチルコバルト(III)アラミンはヘテロリティックに切断され、反応性の高い酸化状態のコバラミンがコバルト(I)アラミンとして生成される。MTR酵素の酵素結合コバルト(I)アラミン補因子は、5-MTHFとホモシステイン間のメチルキャリアとして機能する。[7]コバルト(I)アラミンは、メチル基転移サイクル100回ごとに約1回コバルト(II)アラミンに酸化され、コバルト(I)アラミン-MTR-酵素複合体を不活性にする。[9]この酵素複合体の再活性化は、S-アデノシルメチオニンをメチル供与体として利用し、MTRRによる還元的再メチル化によって起こる。 MTR の再活性化は、可溶性シトクロム b5 と還元酵素 1 という 2 つの酸化還元タンパク質が関与する NADPH 依存的である可能性もあります。ただし、この経路は再活性化において小さな役割しか担っておらず、MTRR は依然としてこの還元的再活性化の主要な要因となっています。
MTRRの影響を受ける生物学的プロセスには、硫黄アミノ酸代謝プロセス、DNAメチル化、メチオニン代謝プロセス、メチオニン生合成プロセス、メチル化、S-アデノシルメチオニンサイクル、ホモシステイン分解プロセス、葉酸代謝プロセス、酸化還元プロセス、シスタチオニンβ合成酵素活性の負の調節などがある。[7] [8]
MTRR遺伝子
メチオニン合成酵素還元酵素（MTRR）遺伝子は、主にコブ（I）アラミン（ビタミンB12）の還元的再生に作用する。[10]コブ（I）アラミンは、メチオニン合成酵素（MTR）メチオニン合成酵素の活性化を維持する補因子であり、葉酸とメチオニンの代謝を結び付けている。葉酸からのメチル基の供与は細胞およびDNAのメチル化に利用され、エピジェネティックな遺伝に影響を与える。[10] [7] [11]
エイリアス
- 5-メチルテトラヒドロ葉酸-ホモシステインメチルトランスフェラーゼ還元酵素
- MSR
- [メチオニン合成酵素] - コバラミンメチルトランスフェラーゼ（Cob(II)アラミン還元酵素）
- メチオニン合成酵素還元酵素、ミトコンドリア
- EC1.16.1.8
- ケーブル
マッピング
この遺伝子はヒト染色体5にマッピングされた。遺伝子特異的プライマーペアにより、ヒト遺伝物質として染色体5のみを含むハイブリッドマッピングパネルとサイズが一致する産物のPCR増幅が行われた。[5]産物のDNA配列は、この染色体に特異的な既存の遺伝子マーカーと一致した。正確な遺伝子の細胞遺伝学的位置は、蛍光in situハイブリダイゼーションにより遺伝子を含む人工染色体構造にマッピングすることで決定された。[5] MTRR遺伝子の正確な位置は、5p15.3-p15.2にマッピングされた。[5]
構造
MTRR遺伝子は、フェレドキシン-NADP(+)還元酵素（FNR）ファミリーとして知られる電子転移酵素ファミリーに関連しています。15種の霊長類とヒトの16以上の組織に見られるMTRRは、34kbの長さです。[12]この遺伝子は15のエクソンで構成され、多数の細胞質ミトコンドリアmRNAアイソフォームが含まれています。複数の補因子結合部位は、還元的再メチル化を介してMTR活性の維持に役立ちます。フラボドキシン_1ドメインを除くすべての結合ドメインは、選択的かつ非共有結合的な相互作用を伴います。[12]
補因子結合部位
フラボドキシン-1ドメイン
フラボプロテインは、特定の酸化還元活性補欠分子族に結合する遍在する生体触媒である。このドメインは電子伝達タンパク質と関連しており、電子伝達系で使用されている。[12]補因子フラビンモノヌクレオチド（FMN）は、このドメインに非共有結合しており、電子伝達を制御する鉄硫黄構成タンパク質またはフェレドキシンと機能的に互換性がある。[12]
流行
フラビンアデニンジヌクレオチドの酸化型であるFADは、フラビンタンパク質酸化還元酵素の補因子です。FADを含むフラビンタンパク質ピリジンヌクレオチドシトクロム還元酵素は、還元当量（H +または電子）の交換を触媒します。最初の電子供与体と最後の電子受容体は、それぞれ単一の電子キャリアと2つの電子を運ぶニコチンアミドジヌクレオチドで構成されています。[12]
ナド
酸化還元酵素活性に対応する進化的に保存されたタンパク質ドメイン。NAD結合はNADP+を電子受容体として利用し、金属イオンの酸化状態を変化させる酸化還元反応を触媒する。[12]
メチオニン合成酵素還元酵素活性
S-アデノシルホモシステインをメチル供与体として用いたコブ(II)アラミンの還元的再メチル化に関与する。以下の反応を触媒する:
[メチオニン合成酵素]-コブ(II)アラミン + NADPH + H+ + S-アデノシルメチオニン → [メチオニン合成酵素]-メチルコブ(I)アラミン + S-アデノシルホモシステイン + NADP+. [12]
アクアコバラミン還元酵素（NADPH）活性
酸化還元酵素ファミリーに属し、電子受容体として作用する NADP+ で金属イオンを酸化します。次の反応を触媒するときに、FAD を補因子として使用します。
2cob(II)アラミン + NADP+ 2aquacob(III)アラミン + NADPH + H+。[12]
フラビンアデニンジヌクレオチド
フラビンタンパク質の補因子または補欠分子族であるFADと相互作用し、FADまたはFMN（フラビンモノヌクレオチド）の形でフラビン部分を含みます。このドメインは、酸化FADまたはその還元型であるヒドロキノン（FADH2）と非共有結合します。[12]
FM-N
フラビンモノヌクレオチド結合ドメインはフラビンタンパク質酸化還元酵素の補酵素であるFMNと相互作用する。[12]
NADP
ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸は、酸化還元反応および生合成反応に存在する補酵素です。このドメインは、それぞれNADP+またはNADPHとして酸化または還元された形のNADPに結合します。[12]
インド
NADPの還元型であるNADPHとの非共有結合的かつ選択的な相互作用を伴う。[12]
NADPHヘムタンパク質還元酵素活性
このドメインは酸化還元酵素ファミリーと関連しており、ヘムタンパク質を電子受容体として使い、NADH または NADPH に作用します。反応を触媒するには、補因子として FAD と FMN が必要です。
NADPH + H+ + n 酸化ヘムタンパク質 = NADP+ + n 還元ヘムタンパク質。[12]
タンパク質結合
タンパク質またはタンパク質複合体との相互作用に関与する結合ドメイン。[12]
多型性
病原性突然変異
- (MTRR):c.66A>G – コドン22でイソロイシンがメチオニンに変換される多型。この変異はFMN結合ドメイン内に見られ、FMN結合ドメインに影響を与えます。[13]
- (MTRR):c.524C>T – コドン175のセリンからロイシンへの置換。細胞内コバラミン代謝障害に関連する良性の変異。[14]
- (MTRR):c.1049A>G – コドン350のリジンからアルギニンへの置換。[15]
- (MTRR):c.1349C>G – コドン450のプロリンからアルギニンへの置換。異常な細胞内コバラミン代謝障害に関連する有病率。[16]
- (MTRR):c.903+469T>C – エクソン6と7の間の深いイントロン挿入（r.903_904ins140）。トレオニンからシステインへの変化により、イントロン6のエクソンスプライシングエンハンサーが活性化される。[17]
- (MTRR):c.1361C>T – コドン454のセリンからロイシンへの置換を伴う稀な多型。イベリア変異として知られ、コバラミン代謝障害によるホモシスチン尿症性巨赤芽球性貧血によく見られる。主に3つの異なるハロタイプ（GTACG、GCACA、GCACG）が、異なる染色体におけるメチルシトシンの脱アミノ化から生じる。[18]
- (MTRR):c.1459G>A – コドン487のグリシンからアルギニンへの置換を伴う。MTRRで保存されており、FAD結合ドメイン内で発生することがわかった。先天性遺伝性疾患に関連する病原性。[19]
- (MTRR):c.1573C>T – コドン525の早期終止コドンによるアルギニン置換。[20]
- (MTRR):c.1622_1623dupTA – 早期終止コドンの形成を引き起こす。病原性はCblE型ホモシスチン尿症に関連する。[21]
- (MTRR):r.1462_1557del96 – 7塩基対の欠失によるエクソン11のスプライシングに関連。この変異アレルの大きな欠失により、FAD結合ドメインのC末端が欠落する。病原性はCblE型ホモシスチン尿症に関連する。[21]
- (MTRR):c.1953-6_1953-2del5 – CblE型ホモシスチン尿症に関連する新しい変異。この変異体から生じる不安定なmRNAは、翻訳に必要なmRNAの欠如をもたらし、病原性を生み出します。[21]
未熟終止コドンの形成に関与する変異は、翻訳されると短縮された変異タンパク質をもたらす。[21] 変異体は、ナンセンス媒介崩壊（NMD）によりFAD/NADPH結合ドメインと不安定なmRNAを欠いている。NMDは、（MTRR）：c.1573C>Tまたは（MTRR）：c.1622_1623dupTA多型には存在しない。[21] （MTRR）：c.903+469T>C変異体も未熟終止コドンの形成に関連している。[21]
その他の変異
- (MTRR):c.1911G>A ¬– コドン637の良性同義変異（アラニンからアラニンへ）。コバラミン代謝障害と関連している。[22]
臨床的意義
MTRR 遺伝子の一塩基多型 (SNP) は MTR 活性を阻害し、メチオニンへのメチル化が損なわれることでホモシステイン濃度が上昇します。ホモシステイン濃度の上昇は、妊娠合併症、心血管疾患、癌、[23]巨赤芽球性貧血、アルツハイマー病、高齢者の認知機能障害に加えて、出生異常と関連しています。[24]変異体 (66A>G) の存在は、心臓移植患者の血漿コバラミンおよび葉酸濃度の有意な低下 (最大 4 倍) と関連しています。[23]結果として S-アデノシルメチオニンの利用可能性が低下し、DNA の低メチル化が起こります。葉酸が低いと、ビタミン B12 がこの経路で葉酸と相互作用するため、1 炭素代謝とホモシステイン代謝が制限されます。[24]さらに、この変異は 2 型糖尿病のリスク増加と関連しています。[25]
癌
特定のSNPは肺がんのリスク上昇と関連しており、この病因における葉酸の食事摂取と相互作用する。 (MTRR):c.66A>G変異は肺がんのリスクの有意な増加に関連している。多型(MTR):2756A>Gと共発現すると、肺がんのリスクは用量依存的にさらに増加する。[24]この多型と肺がんのリスク増加との相関関係は、葉酸摂取量が少なくビタミンB12が多い場合に存在し、B12に依存しない作用機序を示唆している。[24]この変異は、大腸がん、[26] [27] [28] [29]急性リンパ性白血病、[30]膀胱がん、[31]子宮頸部上皮内腫瘍、非ホジキンリンパ腫[32]および食道扁平上皮がんのリスク増加とも関連している。[33]
CblE型ホモシスチン尿症
MTRによるホモシステインからメチオニンへの再メチル化には、コバラミンの誘導体であるメチルコバラミンが必要である。コバラミン代謝は、血漿タンパク質トランスコバラミン（II）に結合したコバラミンのエンドサイトーシスによって開始される。この複合体の切断により遊離コバラミンが生成され、リソソームから細胞質に移行する。変換は、ミトコンドリア酵素メチルマロン酸コエンザイムAムターゼを活性化する5'-デオキシアデノシルコバラミン（AdoCbl）またはメチルコバラミン（MeCbl）に起こる可能性がある。[34]コバラミン代謝のエラーによりMeCblが減少し、AdoCblは影響を受けないのは、CblE型のホモシスチン尿症の特徴である。[34]この相補性は、常染色体劣性遺伝ではまれである。遺伝性のメチオニン合成酵素機能不全は、MTR酵素を活性化するために必要な還元システムの欠陥に対応しています。この疾患の症状には、発達遅延、巨赤芽球性貧血、ホモシスチン尿症、低メチオニン血症、脳萎縮、高ホモシステイン血症があります。[34]しかし、低メチオニン血症は一貫性のない症状です。正常なコバラミン取り込みとともにMeCblが減少することは、細胞内メチオニン生合成の低下を示唆しています。主に小児期に発生し、15の病原性変異がCblE型ホモシスチン尿症に関連している可能性があります。[35]さらに、血管異常はこの欠陥に関連しています。[36] MTRの活性部位における酸化コバルト原子の還元障害はこの疾患に関連しており、還元剤で酵素活性を修正できます。 [ 35 ]この疾患に関連する稀な多型には、(MTRR):c.1459G>A、(MTRR):c.1623-1624insTA、(MTRR):c.903+469T>Cなどがある。 [35]これらの変異は、(MTRR):c.1459G>Aを除いて、フレームシフトを引き起こし、未熟な終止コドンを生成する。[35]結果として生じる産物が正常から離れているため、変異mRNAが発生し、ナンセンス媒介崩壊(FMN)が開始される。[35] 903+469T>Cに対応する903_904ins140の大きな挿入は、CblE病理で最も一般的である。イントロン6内の強化スプライサーの活性化は不完全であり、正常にスプライシングされたMTRR mRNAが少量生成される。[35]この疾患の出生前診断は、[14C]メチルテトラヒドロ葉酸を用いて可能である。[35]天然絨毛膜絨毛の変異解析と、これらの絨毛または培養羊膜細胞内のアミノ酸中の[14C]ホルムアルデヒドは、CblE欠陥を示唆する。[35]さらに、大球性貧血はCblE欠陥の典型的な特徴であり、OH-コバラミンの投与または葉酸の補給によって改善することができる。[35]
冠動脈疾患
硫黄系アミノ酸であるホモシステインは、メチオニン脱メチル化の主な産物です。ホモシステインの上昇は、心血管疾患の独立した危険因子であり、摂取したビタミンB12/B6および葉酸のレベルと逆相関しています。[37]ホモシステインのメチオニンへのメチル化はMTRによって触媒され、その結果、細胞内のメチオニンとテトラヒドロ葉酸のレベルが適切になり、ホモシステインのレベルは非毒性になります。GG表現型は、高ホモシステイン血症とは無関係に、早期冠動脈疾患（CAD）の発症を促進します。[37]高ホモシステイン血症は、内皮細胞機能不全、血小板接着、血管平滑筋細胞の増殖を促進するため、脳、冠動脈、末梢の動脈硬化病理と関連しています。[36] DNA損傷とホモシステインレベルは、CADの重症度に比例します。ヒトリンパ球における微小核頻度はホモシステイン濃度に依存し、DNAメチル化における活性酸素種およびウラシルの取り込みを増加させ、遺伝子改変および点突然変異を促進する。[36] (MTRR):c.66A>G多型を含む染色体は断片化しやすい。この染色体喪失または全体的なDNA低メチル化は、セントロメア周囲のヘテロクロマチンの凝縮不足、微小核形成および異数性リスクの上昇をもたらす。[36]この変異とメチオニンテトラヒドロ葉酸還元酵素(MTHFR)メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素の677T多型の共発現は、DNA損傷の範囲をさらに広げる。[36]
メチル化障害による低メチル化は、動脈硬化感受性遺伝子をアップレギュレーションし、動脈硬化防御遺伝子をダウンレギュレーションします。 [36]この異常はアテローム性動脈硬化病理中に存在し、血小板由来成長因子（PDGF）の転写活性を増加させ、平滑筋細胞の増殖を促進します。[36]
神経管欠損
二分脊椎
MTRRはメチル合成酵素反応を維持するためにビタミンB12を必要とし、一方葉酸はヌクレオチド前駆体の正常な合成に必要である。これらは正常なDNA合成と細胞メチル化反応を保証する。[7]慢性的な葉酸またはメチル欠乏は、異常なDNAメチル化に関連している。66A>G多型は神経管欠損症で上方制御され、二分脊椎のリスクを2倍に増加させる。[38]この変異のホモ接合性は、特に循環または羊水中の細胞内ビタミンB12が低い場合[39] 、二分脊椎の確立された母体リスク因子である。 [13]ビタミンB12は血漿メチルマロン酸（MMA）に反映され、その上昇はB12の摂取または代謝の障害を示す。[7] MTRR変異と組み合わされたMMAの上昇は、二分脊椎の5倍の増加に相当します。[7]この多型の作用機序は母親を通じて起こるため、親から子へのこの変異の優先的な伝達はありません。MTR-cob(I)アラミン酵素複合体への異常なMTRR結合は、ホモシステインのメチル化速度をダウンレギュレーションします。その結果、メチオニンとS-アデノシルメチオニンが減少すると、神経管閉鎖に関与するDNA、遺伝子、タンパク質のメチル化に悪影響を及ぼします。[7]神経管形成中の増殖の増加により、DNAヌクレオチドの利用可能性が低下します。DNAメチル化とヌクレオチド形成の障害によりこれらを置換することができないため、結果として神経管形成が妨げられ、神経管欠損が形成されます。[11]この変異と677C>T MTHFR多型の共発現は、独立して作用する66A>G変異と比較して、二分脊椎のリスクを高めます。[7]
ダウン症候群
トリソミー21またはダウン症候群は、減数分裂における異常な染色体分離から生じる最も一般的なヒト染色体異常である。[10] [11] [40]この症状は、排卵前の卵母細胞成熟を示す減数分裂(I)の終期中、および/または受精を示す減数分裂(II)の終期中に発生する可能性がある。[11]これらの段階での代謝への影響は、ビタミンB12の低下によってさらに悪化する。[41]ホモシステインのメチオニンへのメチル化は、主に(MTRR):c.66A>G多型によって影響を受ける。慢性的なホモシステイン上昇は、s-アデノシル-L-ホモシステインレベルを上昇させ、その結果、メチルトランスフェラーゼ活性を阻害し、DNAの低メチル化を促進する。[10] [42]この変異のホモ接合体（GG表現型）の母親は、ヘテロ接合体（GA表現型）と比較して、ダウン症候群の子供を持つリスクが高くなります。[41]地理的に、アイルランドの人口は同質である可能性が高いのに対し、北米の人口は一般的に異質であるため、前者のグループでは多型の発生率が高くなります。[11] [41]ホモ接合変異対立遺伝子は、DNAの低メチル化と減数分裂不分離を促進し、ダウン症候群のリスクを高めます。[43]この多型は、単独では2.5倍のリスク増加と相関し、677C>T MTHFR変異と共発現するとリスクが4倍増加します。[11] MTR2756A>G遺伝子多型との組み合わせは、ダウン症候群のリスクをさらに高めます。[11] [42] [44]
参照
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外部リンク
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