肺の微生物叢

肺微生物叢は、下気道、特に粘液層と上皮表面に見られる複雑な多様な微生物からなる肺微生物群です。これらの微生物には、細菌、真菌、ウイルス、バクテリオファージが含まれます。微生物叢の細菌部分はより詳しく研究されています。それは、Prevotella、Sphingomonas、Pseudomonas、Acinetobacter、Fusobacterium、Megasphaera、Veillonella、Staphylococcus、およびStreptococcusの9つの属の中核で構成されています。[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]これらは好気性菌であると同時に嫌気^性菌であり、耐気性細菌でもあります。微生物群は特定の個人によって大きく異なり、約140の異なる科で構成されています。たとえば、気管支樹には、1 cm ²の表面あたり平均 2000 個の細菌ゲノムが含まれています。呼吸器検体では、有害または潜在的に有害な細菌も日常的に検出されます。最も重要なのは、モラクセラ・カタラーリス、インフルエンザ菌、および肺炎球菌です。これらは、特定の状況、つまり人間の免疫システムが損なわれた場合に呼吸器疾患を引き起こすことが知られています。これらの細菌が健康な人の下気道に留まるメカニズムは不明です。

肺の微生物叢を構成する真菌属には、カンジダ、マラセチア、ネオサルトリア、サッカロミセス、アスペルギルスなどが含まれる。^{[4] [5]}

気道上皮は、肺胞マクロファージや樹状細胞とともに、空気とともに下気道に侵入した細菌産物の初期認識において重要な役割を果たします。これらの産物の中には強力な炎症誘発刺激物があるため、免疫系が病原体と非病原性の常在菌を区別することは非常に重要です。これにより、持続的な炎症の発生を防ぎ、無害な微生物に対する耐性が形成されます。^[6]

このプロセスは、共生生物がしばしば病原体と表面分子を共有していることを考慮すると、はるかに興味深くなります。上皮細胞は、非常に感度の高い認識ツールを備えています。トール様受容体（TLR）、ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン（NOD）様受容体（NLR）、レチノイン酸誘導性遺伝子（RIG）-I様受容体（RLR）は、さまざまな微生物構造成分を認識します。病原細菌が認識されると、炎症誘発経路が活性化され、適応免疫と自然免疫の細胞成分が感染部位にリクルートされます。^[7] このプロセスの重要な制御因子の1つはNF-κBで、細胞質から核に移行し、上皮細胞とマクロファージの炎症誘発遺伝子を活性化します。DNA結合タンパク質複合体は、さまざまな応答遺伝子の上流領域にある個別のヌクレオチド配列（5'-GGG ACT TTC T-3'）を認識します。細菌細胞壁や炎症性サイトカインなどのさまざまな刺激によって NF-κB が活性化され、核への移行が起こります。

対照的に、無害な細菌は、同じ微生物関連分子パターン（MAMP）を発現できるにもかかわらず、NF-κBの核への移行を引き起こさないため、炎症を防ぐことができます。この効果を説明する可能性のあるメカニズムの1つは、非病原性のS. typhimurium PhoPcとS. pullorumが、 NF-κB阻害分子のユビキチン化を阻害できることを示したNeishによって示唆されました。NF-κB軽鎖ポリペプチド遺伝子エンハンサーのB細胞阻害因子アルファ（IκB-κ）の核因子。^[8]上皮の共生耐性の別の説明は、1つまたは複数のユビキチン（Ub）モノマーの共有結合によるタンパク質の翻訳後修飾を指します。ユビキチン化の阻害は炎症の軽減につながる。なぜなら、ポリユビキチン化された (IκB-κ) のみが 26 S プロテアソームによる分解の標的となり、NF-κB の核への移行とエフェクター遺伝子 (IL-8 など) の転写の活性化が可能になるからである。乳酸菌などのプロバイオティクス細菌は、上皮細胞での活性酸素種 (ROS) 産生を誘導することにより、Ub-プロテアソーム系の活性を調節することができる。哺乳類細胞では、ROS は炎症誘発性サイトカインに反応して、複数のシグナル伝達経路で重要なセカンドメッセンジャーとして機能することが示されている。細菌誘導性 ROS は、Ub 12 の触媒システイン残基の酸化的不活性化を引き起こし、その結果、cullin-1 のネジル化が不完全ながら一時的に失われ、その結果、NF-κB および β-カテニンのシグナル伝達に影響が及ぶ。別の共生種であるB. thetaiotaomicron は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体 γ (PPAR-γ) 依存性経路を介して NF-κB サブユニット RelA の核輸出を促進することで、炎症誘発性サイトカインの発現を減弱させます。PPAR-γ は転写活性のある Rel A を標的とし、NF-κB の作用期間を制限する早期の核クリアランスを誘導します。

病原体と常在菌のバランスは、呼吸器の恒常性の維持に極めて重要です。

気道は、多数の微生物に絶えずさらされ​​ており、その一部は呼吸器に生息し、さらには定着することができます。これは、栄養素、酸素、最適な成長温度が存在するために可能になります。微生物の栄養源には、気道上皮細胞（特に杯細胞）からの分泌物、粘膜下腺からの分泌物、血漿からの漏出液など、宿主由来のものがあります。さらに、微生物叢の一部のメンバーの活動によって、利用可能な栄養素のプールが増加します。呼吸器分泌物の高分子成分（タンパク質、糖タンパク質、脂質、核酸）は、栄養素（炭水化物、アミノ酸など）に変換されます。したがって、存在する細菌の代謝活動によって、新しい種の定着が可能になります。常在細菌は非病原性であり、病原体から気道を守ります。考えられるメカニズムはいくつかあります。片利共生菌は、人体内部で同じ生態学的地位を占める傾向があるため、病原菌の本来の競争相手です。第二に、片利共生菌はバクテリオシンと呼ばれる抗菌物質を生成し、病原菌の増殖を抑制します。

Bacillus 属、Lactobacillus 属、Lactococcus 属、Staphylococcus 属、Streptococcus 属、およびStreptomyces 属は、呼吸器系におけるバクテリオシンの主な産生菌です。さらに、常在菌は Th1 応答や抗炎症性インターロイキン (IL)-10、抗菌ペプチド、FOXP3、分泌型免疫グロブリン A (sIgA) の産生を誘導することが知られています。

微生物群集の構成の変化は、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、喘息、嚢胞性線維症などの肺疾患の進行に関与していると考えられる。^{[9] [10]}ヒトでは、黄色ブドウ球菌は上気道、^[11]や皮膚、腸粘膜に存在する正常な微生物叢の一部である。 ^[12]黄色ブドウ球菌は、定着して共生できるが、定着した組織を乗っ取ったり他の組織に侵入したりすると病気を引き起こす可能性がある類似種とともに、「病原性共生者」と呼ばれている。^[11] MRSAも同様に人に定着するが、人を病気にしない。^[13]マイコプラズマ、シュードモナス、ブドウ球菌などの属の存在は、安定したCOPD状態と相関している。一方、健康な個人コホートでは、主にPrevotella、Mesorhizobium、Microbacterium、Micrococcus、Veillonela、Rhizobium、Stenotrophomonas、およびLactococcus が存在します。喘息の子供では、 Proteobacteriaの相対的な存在量が増加します。嚢胞性線維症患者では、 Pseudomonas aeruginosa、Staphylococcus aureus、およびBurkholderia cepacia が最も多く見られます。

ハイスループットシーケンスと全ゲノムシーケンスのアプローチにより、下気道における常在細菌の複雑性と生理学的影響に関するさらなる情報が得られます。

• ヒトマイクロバイオーム
• ヒトの細菌叢のリスト
• バクテリオシン

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