ゾスキダル

ゾスキダル
臨床データ
その他の名前	LY-335979
ATCコード	なし;
法的地位
法的地位	調査中;
識別子
	IUPAC名 (2 R )-1-{4-[(1a R ,10b S )-1,1-ジフルオロ-1,1a,6,10b-テトラヒドロジベンゾ[ a , e ]シクロプロパ[ c ] [7]アヌレン-6-イル}-3-(キノリン-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
CAS番号	167354-41-8 ;
パブケム CID	153997;
ドラッグバンク	DB06191 ;
ケムスパイダー	24599682 ;
ユニ	AB5K82X98Y;
ケッグ	D06387 ;
チェムBL	チェルノブイリ原子力発電所 ;
CompTox ダッシュボード ( EPA )	DTXSID9057894;
ECHA 情報カード	100.236.552
化学および物理データ
式	Ｃ３２Ｈ３１Ｆ２Ｎ３Ｏ２
モル質量	527.616 グラムモル−1
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
	笑顔 Cl.Cl.Cl.FC4(F)[C@@H]3c1ccccc1C(c2c(cccc2)[C@@H]34)N5CCN(CC5)C[C@@H](O)COc7c6cccnc6ccc7;
	InChI InChI=1S/C32H31F2N3O2/c33-32(34)29-22-7-1-3-9-24(22)31(25-10-4-2-8-23(25)30(29)32) 37-17-15-36(16-18-) 37)19-21(38)20-39-28-13-5-12-27-26(28)11-6-14-35-27/h1-14,21,29-31,38H,15- 20H2/t21-,29-,30+,31-/m1/s1 ; キー:IHOVFYSQUDPMCN-DBEBIPAYSA-N ;
	（これは何ですか？）（確認）

ゾスキダール（開発コードLY-335979）は、実験的な抗腫瘍薬です。^[1] ゾスキダールはP糖タンパク質を阻害します。^[2]このメカニズムを持つ他の薬剤には、タリキダールとラニキダールがあります。P糖タンパク質は、 ATP依存的に細胞から異物を排出する膜貫通タンパク質です。P糖タンパク質を過剰発現している癌は、治療分子が標的に到達する前に排出することができ、実質的に癌に多剤耐性をもたらします。ゾスキダールはP糖タンパク質を阻害し、排出ポンプを阻害して化学療法剤に対する感受性を回復させます。^[2]

ゾスキダールは、 1990年にロシュ社に買収されたシンテックス社によって最初に開発されました。ロシュ社は1997年にイーライリリー社にこの薬のライセンスを供与しました。2006年にFDAからAMLに対する希少疾病用医薬品の指定を受けました。2010年に、急性骨髄性白血病（AML）および骨髄異形成症候群の治療を目的とした第3相臨床試験が主要評価項目を達成しなかったことが発表され^[3]、イーライリリー社は開発を中止しました。^[4]

合成

ジベンゾスベロン [1210-35-1] (1) をジフルオロカルベン (クロロジフルオロ酢酸リチウムからその場で生成) で処理すると、シクロプロパン化が起こり、10,11-ジフルオロメタノジベンゾスベロン [167155-75-1] (2) が得られる。このケトンを水素化ホウ素で還元すると、縮合シクロプロピルとアルコールが 7 員環の同じ側にある誘導体が得られ、1,1-ジフルオロシクロプロパンジベンゾスベロール [797790-94-4]&[172925-68-7] (3) が得られる。これを 48% HBr でハロゲン化すると、両方の基が反対の位置にある生成物 [312905-19-4] (4) が得られる。臭化物をピラジン[290-37-9]で置換すると、クワット[312905-15-0]（5）が得られる。水素化ホウ素ナトリウムは側鎖の芳香族性を低下させ、対応するピペラジン、すなわちFb=[167155-78-4] HCl=PC9799090（6）を与えることができた。5-ヒドロキシキノリン[578-67-6]（7）と（R）-グリシジルノシル酸（8）の反応により、（R）-1-（5-キノリニルオキシ）-2,3-エポキシプロパン[123750-60-7] [118629-64-4]（8）が得られる。6と9の収束合成により、ゾスキダールが良好な収率で得られる。

参考文献

^ 「ゾスキダル三塩酸塩」。NCI薬物辞典。国立がん研究所。2023年2月10日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2024年5月27日閲覧。
^ ab Cripe LD、Uno H、Paietta EM、Litzow MR、Ketterling RP、Bennett JM、他 (2010 年 11 月)。「P 糖タンパク質の新規調節薬である Zosuquidar は、新たに診断された急性骨髄性白血病の高齢患者の転帰を改善しない: Eastern Cooperative Oncology Group 3999 のランダム化プラセボ対照試験」。Blood。116 ( 20 ) : 4077–4085。doi : 10.1182/ blood -2010-04-277269。PMC 2993615。PMID 20716770。
^ ClinicalTrials.govの「急性骨髄性白血病または難治性貧血と新たに診断された高齢患者の治療におけるダウノルビシンとシタラビン +/- ゾスキダール」の臨床試験番号NCT00046930
^ 「Zosuquidar - Kanisa Pharmaceuticals」。Adis Insight。Springer Nature Switzerland AG。2023年2月10日時点のオリジナルよりアーカイブ。2024年5月27日閲覧。
^ Pfister, JR; Makra, F.; Muehldorf, AV; Wu, H.; Nelson, JT; Cheung, P.; Bruno, NA; Casey, SM; Zutshi, N.; Slate, DL (1995). 「強力な多剤耐性反転剤としてのメタノジベンゾスベリルピペラジン」 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 5 (21): 2473–2476. doi:10.1016/0960-894X(95)00426-T.
^ WO9424107 Jurg R. Pfister、Doris L. Slate、米国特許第5,654,304号（1997年、Syntex（USA）Inc.）
^ Barnett, Charles J.; Huff, Bret; Kobierski, Michael E.; Letourneau, Michael; Wilson, Thomas M. (2004). 「1,1-ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラニル基質のC-6求核置換の立体化学。多剤耐性調節剤LY335979三塩酸塩の改良合成」。The Journal of Organic Chemistry 69 (22): 7653–7660. doi:10.1021/jo049051v.
^ Bret Eugene Huff 他、米国特許 6,521,755 (2003 年、Eli Lilly And Company)。
^ US6624304、US6570016
^ 「b,b-ジフルオロスチレン」。有機合成。47:49。1967年。doi:10.15227/orgsyn.047.0049。

[1] 「ゾスキダル三塩酸塩」。NCI薬物辞典。国立がん研究所。2023年2月10日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2024年5月27日閲覧。

[Cripe-2] Cripe LD、Uno H、Paietta EM、Litzow MR、Ketterling RP、Bennett JM、他 (2010 年 11 月)。「P 糖タンパク質の新規調節薬である Zosuquidar は、新たに診断された急性骨髄性白血病の高齢患者の転帰を改善しない: Eastern Cooperative Oncology Group 3999 のランダム化プラセボ対照試験」。Blood。116 ( 20 ) : 4077–4085。doi : 10.1182/ blood -2010-04-277269。PMC 2993615。PMID 20716770。

[3] ClinicalTrials.govの「急性骨髄性白血病または難治性貧血と新たに診断された高齢患者の治療におけるダウノルビシンとシタラビン +/- ゾスキダール」の臨床試験番号NCT00046930

[4] 「Zosuquidar - Kanisa Pharmaceuticals」。Adis Insight。Springer Nature Switzerland AG。2023年2月10日時点のオリジナルよりアーカイブ。2024年5月27日閲覧。

[5] Pfister, JR; Makra, F.; Muehldorf, AV; Wu, H.; Nelson, JT; Cheung, P.; Bruno, NA; Casey, SM; Zutshi, N.; Slate, DL (1995). 「強力な多剤耐性反転剤としてのメタノジベンゾスベリルピペラジン」 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 5 (21): 2473–2476. doi:10.1016/0960-894X(95)00426-T.

[6] WO9424107 Jurg R. Pfister、Doris L. Slate、米国特許第5,654,304号（1997年、Syntex（USA）Inc.）

[7] Barnett, Charles J.; Huff, Bret; Kobierski, Michael E.; Letourneau, Michael; Wilson, Thomas M. (2004). 「1,1-ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラニル基質のC-6求核置換の立体化学。多剤耐性調節剤LY335979三塩酸塩の改良合成」。The Journal of Organic Chemistry 69 (22): 7653–7660. doi:10.1021/jo049051v.

[8] Bret Eugene Huff 他、米国特許 6,521,755 (2003 年、Eli Lilly And Company)。

[9] US6624304、US6570016

[10] 「b,b-ジフルオロスチレン」。有機合成。47:49。1967年。doi:10.15227/orgsyn.047.0049。