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キニノーゲンは、血液凝固、血管拡張、平滑筋収縮、炎症調節、心臓血管系と腎臓系の調節に関与する生物学的に活性なポリペプチドであるキニンの前駆体タンパク質です。
キニノーゲンの種類
キニノーゲン（KNG）には、高分子キニノーゲンと低分子量キニノーゲンの 2 つの主なタイプがあり、3 つ目のタイプである T-キニノーゲンはラットにのみ存在し、人間には存在しません。
高分子量キニノーゲン
高分子量キニノーゲン（HK）は、血液凝固、血圧調節、炎症に関与するキニン-カリクレイン系に関与する非酵素補因子です。内皮細胞で合成され、主に肝臓で生成されます。また、ブラジキニンの前駆体タンパク質でもあります。
低分子量キニノーゲン
低分子量キニノーゲン（LK）は主にカリジンの前駆体タンパク質です。しかし、LKは血液凝固に積極的に関与しているわけではありませんが、その副産物は後に変換され、凝固経路に導入される可能性があります。
T-キニノーゲン
Tキニノーゲン（TK）はラットにのみ存在し、その機能は現在も研究されているタンパク質です。TKはラットの老化の生物学的指標であると考えられており[1]、老化プロセス中の内皮細胞産生のレベルによって測定できます。[2]
構造
HK は 644 個のアミノ酸残基から構成され、6 つの異なるドメインに分かれています。[3]ドメイン 1、2、3 は「重鎖」と呼ばれ、ドメイン 2 と 3 はシステインプロテアーゼ活性を持っています。[4]ドメイン 5 と 6 は「軽鎖」と呼ばれ、どちらも特定の分子に結合します。ドメイン 5 はヘパリンと亜鉛に結合し、陰イオン表面に選択的に結合しますが、ドメイン 6 は血漿カリクレインのプロテアーゼ前駆体であるプレカリクレインに結合します。 [5]ドメイン 4 は重鎖と軽鎖を接続し、この部位で切断されるとブラジキニンが放出されます。[6]
LKは427個のアミノ酸残基から構成されており、「重鎖」と「軽鎖」に分けることができます。[7]
T-キニノーゲンは430個のアミノ酸残基から構成される。[8]
HKとLKは、ヒトでは染色体3q27に位置する同じキニノーゲン（KNG）遺伝子の選択的スプライシングによって生成されます。[9]キニノーゲンは、類似した糖化領域を通じてシスタチンと関連しています。 [10]
関数
高分子キニノーゲン
接触活性化システム（CAS）は内因性経路としても知られ、HK、因子 XII（FXII）、およびプレカリクレイン（PK）が陰イオン性表面に結合すると、酵素カスケードの活性化を介して血液凝固およびキニン-カリクレインシステムが開始されます。[11]因子 XII は酵素前駆体であり、組織と陰イオン性表面に結合すると、ある程度のプロテアーゼ活性を示し、酵素カスケードが開始されます。[12]内因性経路とそれに対応する外因性経路は、外部外傷によって重要な糖タンパク質である組織因子（TF）が活性化されたときに活性化され、最終的に因子 Xと呼ばれるセリンプロテアーゼが活性化されます。因子 X は、プロトロンビンを凝固に重要なプロテアーゼであるトロンビンに変換する役割を担っており、トロンビン自体は、下流の酵素やタンパク質を活性化してさらに多くのトロンビンを生成することで、凝固カスケードに関与しています。
キニン-カリクレイン系では、酵素血漿カリクレインによる HK のタンパク質分解により、血管拡張によって血圧を下げる炎症性メディエーターである ブラジキニンが生成されます。キニン-カリクレイン系は、凝固において小さな役割を果たします。
HKとLKは活性化トロンビンの非競合的阻害剤である。 [13]
低分子量キニノーゲン
組織カリクレインによるLKのタンパク質分解により、カルボキシペプチダーゼMの基質となる可能性のあるカリジンが生成されます。 [14]カリジンはアミノペプチダーゼBによってブラジキニンに変換され、[15] LKとキニン-カリクレイン系との関連が形成されます。
T-キニノーゲン
研究により、Tキニノーゲンはラットの老化のバイオマーカーとなる可能性があることが示されています。[1]
病気と医学的関連性
血漿および組織中のキニノーゲン濃度の上昇は、傷害、炎症、心筋梗塞、および糖尿病と関連している。[3]さらに、接触活性化システムにおけるキニノーゲンの役割は、キニノーゲン濃度の上昇が遺伝性血管性浮腫[16]の発症にも寄与する可能性があることを意味し、これは周期的な腫れの発作を特徴とする疾患である。
KNGは、血管を塞ぐ血栓の形成や炎症に関与していると考えられています。KNGの阻害は、脳卒中、深部静脈血栓症（DVT）[17] 、その他の静脈血栓塞栓症と戦うための選択的な戦略になる可能性があります。キニノーゲン-1は、特定の種類の癌、特に大腸癌の検出に効果的なバイオマーカーであることもわかっています。[18]
高分子キニノーゲンの分解産物であるブラジキニンは、その分解を阻害することでブラジキニン濃度を高めることを目的としたアンジオテンシン変換酵素阻害剤（ACE阻害剤）と呼ばれる薬剤のクラスに関与している。 [19]
参考文献
- ^ ab Walter , Robin; Murasko, Donna M.; Sierra, Felipe (1998). 「T-キニノーゲンはラットの老化のバイオマーカーである」。老化と発達のメカニズム。106 (1–2): 129–144。doi :10.1016/ S0047-6374 (98)00107-9。PMID 9883978。S2CID 8850085 。
- ^ ペレス、ヴィヴィアナ;レイバ・サルセド、エリアス。アクーニャ・カスティージョ、クラウディオ。アラベナ、マウリシオ。ゴメス、クリスチャン。サバジ、ヴァレリア。コロンボ、アリシア。西村純代；ペレス、クラウディオ。ウォルター、ロビン（2006 年 3 月）。 「T-キニノーゲンは内皮細胞の増殖を誘導します」。老化と発達のメカニズム。127 (3): 282–289。土井：10.1016/j.mad.2005.11.002。hdl : 10533/177941。PMID 16378635。S2CID 22878426 。
- ^ ab Wong, MKS (2016). ホルモンハンドブック. Elsevier. doi :10.1016/c2013-0-15395-0. ISBN 978-0-12-801028-0。
- ^ Weisel, JW; Nagaswami, C.; Woodhead, JL; DeLa Cadena, RA; Page, JD; Colman, RW (1994-04-01). 「高分子量キニノーゲンの形状。電子顕微鏡で測定した構造ドメインへの組織化、活性化による変化、およびプレカリクレインとの相互作用」。The Journal of Biological Chemistry。269 (13): 10100–10106。doi : 10.1016 /S0021-9258( 17 ) 36995-8。ISSN 0021-9258。PMID 8144509 。
- ^ Colman, Robert W. (2001-01-06). 「接着、細胞関連タンパク質分解、血管新生における高分子量キニノーゲンの軽鎖の役割」.生物化学. 382 (1): 65–70. doi :10.1515/BC.2001.011. ISSN 1431-6730. PMID 11258675. S2CID 28382339.
- ^ ダマセーノ、イーゴリ Z.;メロ、カティアRB。ナシメント、ファビオ D.ソウザ、ダイアンSP。アラウホ、マリアナ S.ソウザ、シンヴァル EG;サンパイオ、ミサコ U.ネーダー、ヘレナ B.テルサリオール、イヴァルネ LS;モッタ、グアチャラ (2015-03-30)。サンズ、ジェフ M (編)。 「ブラジキニンの放出は高分子量キニノーゲンのエンドサイトーシスを回避します」。プロスワン。10 (3): e0121721。Bibcode :2015PLoSO..1021721D。土井：10.1371/journal.pone.0121721。ISSN 1932-6203。PMC 4379145。PMID 25822177。
- ^ 高垣 勇; 北村 暢; 中西 誠 (1985-07-15). 「ヒト高分子量および低分子量プレキニノーゲンの cDNA のクローニングと配列分析。2 種類のヒトプレキニノーゲンの一次構造」。The Journal of Biological Chemistry . 260 (14): 8601–8609. doi : 10.1016/S0021-9258(17)39515-7 . ISSN 0021-9258. PMID 2989293.
- ^ Furuto-Kato, S.; Matsumoto, A.; Kitamura, N.; Nakanishi, S. (1985-10-05). 「ラットにおけるブラジキニンおよびT-キニンの前駆体をコードするmRNAの一次構造。キニノーゲンと主要急性期タンパク質およびα1-システインプロテイナーゼ阻害剤との構造的関係」。The Journal of Biological Chemistry。260 ( 22): 12054–12059。doi : 10.1016 /S0021-9258(17) 38984-6。ISSN 0021-9258。PMID 2413018 。
- ^ Veloso, D. (1998 年 7 月). 「低分子量および高分子量のキニノーゲンが完全に欠乏している症例におけるキニノーゲン様種の存在の証拠」. Brazilian Journal of Medical and Biological Research . 31 (7): 901–910. doi : 10.1590/S0100-879X1998000700004 . ISSN 0100-879X. PMID 9698753.
- ^ ラルマナック、ジル;ノーダン、クレマン。ルカイユ、ファビアン。フリッツ、ハンス（2010 年 11 月）。 「キニノーゲン: システインプロテアーゼ阻害剤とキニン前駆体以上のもの」。ビオキミー。92 (11): 1568–1579。土井：10.1016/j.biochi.2010.03.011。PMID 20346387。
- ^ Schmaier, AH (2016年1月). 「接触活性化とカリクレイン/キニン系: 病態生理学的および生理学的活動」. Journal of Thrombosis and Haemostasis . 14 (1): 28–39. doi : 10.1111/jth.13194 . PMID 26565070.
- ^ ノーダン、クレマン;ブリージョ、エレナ。ブランケンベルク、ステファン。バトラー、リン。レンネ、トーマス（2017 年 11 月）。 「第XII因子接触活性化」。血栓症と止血に関するセミナー。43 (8): 814–826。土井：10.1055/s-0036-1598003。ISSN 0094-6176。PMID 28346966。S2CID 22844127 。
- ^ Meloni, FJ; Schmaier, AH (1991-04-15). 「低分子量キニノーゲンは血小板に結合し、トロンビン誘導性血小板活性化を調節する」The Journal of Biological Chemistry . 266 (11): 6786–6794. doi : 10.1016/S0021-9258(20)89569-6 . ISSN 0021-9258. PMID 2016293.
- ^ Zhang, Xianming; Tan, Fulong; Zhang, Yongkang; Skidgel, Randal A. (2008-03-21). 「カルボキシペプチダーゼMとキニンB1受容体が相互作用してB2アゴニストからの効率的なB1シグナル伝達を促進する」. Journal of Biological Chemistry . 283 (12): 7994–8004. doi : 10.1074/jbc.M709837200 . ISSN 0021-9258. PMID 18187413.
- ^ Hopsu-Havu, VK; Mäkinen, KK; Glenner, GG (1966). 「アミノペプチダーゼBによるカリジン-10からのブラジキニンの形成」. Nature . 212 (5067): 1271–1272. Bibcode :1966Natur.212.1271H. doi :10.1038/2121271a0. PMID 21090475. S2CID 4161553.
- ^ モレノ、アドリアナ;ヌネス、フェルナンダ L.ジャヌアリオ、ユナンC.マイア、ルアナSM。フェリアーニ、マリアナPL;ディアス、マリーナ M.アラゴン、デイヴィ C.スフリッティ、キアラ。チカルディ、マルコ。ダ・シルバ、ルイス・LP;アルーダ、ルイーザ・カルラ・P.（2019年2月）。 「切断された高分子量キニノーゲンは、C1阻害剤欠損による遺伝性血管浮腫と相関する」。アレルギーと臨床免疫学のジャーナル。143 (2)：AB42。土井：10.1016/j.jaci.2018.12.127。
- ^ ラングハウザー、フリーデリケ;ゲブ、エヴァ。クラフト、ピーター。ゲイス、クリスチャン。シュミット、ヨアヒム。ブレデ、マーク。ゲーベル、ケルスティン。ヘルイ、ザビエル。ファム、ミルコ。ベンズザス、マーティン。ジェイコブ、ピーター (2012-11-08)。 「キニノーゲン欠乏症は、血栓症、血液脳関門の損傷、炎症を軽減することにより、マウスの虚血性神経変性を防ぎます。」血。120 (19): 4082–4092。土井：10.1182/blood-2012-06-440057。ISSN 0006-4971。PMC 3543983。PMID 22936662。
- ^ Wang, Jing; Wang, Xinying; Lin, Shiyong; Chen, Chudi; Wang, Congrong; Ma, Qunying; Jiang, Bo (2013-07-23). Kano, Mitsunobu R. (ed.). 「進行性大腸腺腫および大腸がんの早期検出のための血清バイオマーカーとしてのキニノーゲン-1の同定」. PLOS ONE . 8 (7): e70519. Bibcode :2013PLoSO...870519W. doi : 10.1371/journal.pone.0070519 . ISSN 1932-6203. PMC 3720899 . PMID 23894665.
- ^ Taddei, Stefano; Bortolotto, L. (2016年10月). 「ACE阻害薬活性におけるブラジキニンの重要な役割の解明」. American Journal of Cardiovascular Drugs . 16 (5): 309–321. doi :10.1007/s40256-016-0173-4. ISSN 1175-3277. PMID 27260014. S2CID 25709248.
外部リンク
- 米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)のキニノゲン
- sav.sk のキニン形成システム