J.リチャード・マッキントッシュ

J・リチャード・マッキントッシュは、コロラド大学ボルダー校の分子・細胞・発生生物学の特別名誉教授です。^[1]マッキントッシュは、1961年にハーバード大学で物理学の学士号を取得し、1968年に生物物理学の博士号を取得しました。 ^[1]彼はハーバード大学で教職に就きましたが、キャリアのほとんどをコロラド大学ボルダー校で過ごしました。^[2]コロラド大学ボルダー校で、マッキントッシュは学部レベルと大学院レベルの両方で生物学のコースを教えていました。^[3]さらに、彼は教職の最後の数年間に、がんの生物学の学部コースを創設しました。^[4]マッキントッシュの研究キャリアは、有糸分裂のさまざまな部分、微小管、モータータンパク質など、さまざまなものを対象としています。

マッキントッシュの研究のほとんどは、細胞内の有糸分裂の過程に焦点を当てている。有糸分裂は細胞分裂の過程であり、細胞内の染色体の明確な動きと有糸分裂紡錘体の形成を含む。^{[5]さらに、マッキントッシュはこの過程における}微小管とモータータンパク質の役割に非常に興味を持っている。微小管と他のタンパク質で構成される有糸分裂紡錘体は、細胞分裂中に2つの新しい細胞のそれぞれがすべての染色体の1つのコピーを取得することを保証する。^{[6]染色体が分離された後、細胞は}細胞質分裂によって完全に分離することもできる。^[6]有糸分裂には複数の段階がある。^[6]前期では、DNAは分裂のためにパッケージ化を開始し、微小管は有糸分裂紡錘体を形成する準備のために再編成される。^[6]前中期では、染色体が有糸分裂紡錘体に付着する場所に動原体が発達する。 ^[6]その後、染色体は細胞の中央（中期板）に向かって移動し、2つのコピーは後期に分離します。^[6]マッキントッシュの研究のいくつかでは、染色体が移動している極との関係でどこにあるかに関連する後期A部分に特に注目しています。 [6]最後に、終期では、細胞は新しい核膜を作成し、有糸分裂の段階を終えます。^{[6 ]}

さらに、以下に概説する多くの研究において、マッキントッシュは細胞の画像化と研究に電子トモグラフィーを多用しています。電子トモグラフィーでは、多くの異なる画像を組み合わせて、研究対象の3D画像を作成します。 ^[7]この技術は、非常に複雑な構造を観察するのに最適で、物理的に研究できるよりも薄いサンプルの切片を画像化できます。^[7]

マッキントッシュの細胞生物学分野における初期の研究の1つは1974年で、彼のチームはシロアリに見られる生物であるピルソニファの鞭毛の構造に関する論文を発表しました。 ^[8]この研究で、彼のチームは軸索、つまり微小管の集合体について説明し、軸索が細胞の他の部分に付着することで軸索の機能が制御されることを示しました。^[8]

1980年、マッキントッシュの微小管への興味は「微小管の構造的極性の可視化」へと続きました。^[9]微小管の極性は、有糸分裂中に染色体を分離するために必要な力を生成するために不可欠ですが、当時は極性が何であるかを判断することは困難でした。^[9]マッキントッシュのチームは、基底小体とHeLa細胞を使用して、プロトフィラメントが右利きまたは左利きのどちらでそれらに「引っ掛かる」かをin vitroで研究し、極性を判断しました。^[9]

数年後、マッキントッシュは1984年に細胞周期に焦点を当てた哺乳類細胞内のチューブリンの動きに関する研究を発表しました。^{[10]有糸分裂と}間期の細胞内のチューブリンの動きを研究するために、マッキントッシュは2つのイメージング法、すなわち標識（ジクロロトリアジニルアミノフルオレセインまたはDTAF-）チューブリンと光退色後の蛍光再分布（または回復）（FRAP）を使用しました。 [ ^10]標識チューブリンを使用して、マッキントッシュは自由に追加された標識チューブリンが細胞内の既存の微小管構造にどれだけ速く重合するかを観察しました。 ^[10]間期のチューブリンの追加の測定は構造がないため困難であるが、有糸分裂細胞ではより観察可能であることが指摘されました。^[10] FRAPを使用している間、マッキントッシュはチューブリンが急速な段階とより遅い段階の両方で細胞質全体に再分布することに気づきました。^[10]全体として、有糸分裂中の細胞における標識チューブリンの再分布または移動は、間期の細胞で観察される再分布よりもはるかに速かった。^[10] 翌年、マッキントッシュの関心はモータータンパク質へと移り始めた。細胞内の小胞の周りを移動するモータータンパク質であるキネシンは、同じ年に発表された別の論文で最近発見された。 ^[11]ここで、マッキントッシュは、キネシンが有糸分裂紡錘体に存在することから、キネシンが有糸分裂の重要な部分である可能性を探った。^[11]マッキントッシュが有糸分裂でキネシンが持つ可能性がある機能のいくつかは、染色体を微小管に沿って移動させること、または有糸分裂紡錘体内の異なる領域で微小管を移動させることである。^[11]

翌年、マッキントッシュの関心はモータータンパク質へと移り始めた。細胞内の小胞の周りを移動するモータータンパク質であるキネシンは、同年に発表された別の論文で最近発見された。 ^[11]ここでマッキントッシュは、キネシンが有糸分裂紡錘体に存在することから、キネシンが有糸分裂の重要な部分である可能性を探った。^[11]マッキントッシュが有糸分裂でキネシンが持つ可能性がある機能のいくつかは、染色体を微小管に沿って移動させること、または有糸分裂紡錘体内の異なる領域で微小管を移動させることである。^[11]

マッキントッシュのモータータンパク質と有糸分裂のつながりへの関心は 1990 年代まで続き、1990 年に細胞質ダイニンと有糸分裂に関する論文を発表しました。^[12] ダイニンは鞭毛で最初に発見されたタンパク質ですが、今では細胞質でも発見されています。^[12]ダイニンは、微小管のマイナス端、つまり成長が遅い端に向かって動きます。^[12]研究チームは、抗体を使用して細胞内の細胞質ダイニンの分布を画像化しました。^[12]ダイニンは有糸分裂中はキネトコアの近くにありますが、間期には細胞中に散らばっています。^[12]研究チームはこの発見を利用して、間期と有糸分裂中のダイニンの空間的な違いにより、ダイニンが有糸分裂中の染色体の分離に役割を果たしていると示唆しました。^[12]

マッキントッシュがこれまで研究してきたテーマとは対照的に、1996年に彼のチームは「IMODを使用した3次元画像データのコンピューター視覚化」を発表しました。^{[13] この論文で、彼のチームはIMODと呼ばれるコンピューターソフトウェアの開発について発表しました。[13 ]} IMODを使用すると、研究者は電子顕微鏡と光学顕微鏡の両方からの断層撮影とデータを調べ、対話するための3次元画像を作成できます。 ^[13]これらの再構築により、IMODは研究者がサンプルをデジタルで視覚化できるようにします。^[7]このソフトウェアは画像のコレクションを作成し、これらのコレクションを使用してモデルと測定値を作成し、さらに分析することができます。^[7]「スライサー」というツールを使用すると、サンプルをさまざまな角度で表示できます。^[7]その他のツールには、ズームとパン（Zapウィンドウと呼ばれる）、サンプルの輪郭のモデルビューウィンドウ、調査対象のポイントを通過する他の平面を表示するXYZウィンドウ、作成できるさまざまな投影を表示するチルトウィンドウとタンブラーウィンドウがあります。^[13]このソフトウェアはhttp://bio3d.colorado.eduから無料でダウンロードして使用することができます。^[7]この技術は細胞膜、筋原線維、トランスゴルジネットワークの可視化に使用されています。^[13]

数年後の1999年、マッキントッシュのチームは、凍結固定法と電子トモグラフィーを使用してゴルジ体の3次元モデルを作成した研究を発表しました。^[14]ゴルジ体の主な機能の2つは、タンパク質を修飾し、次の目的地に誘導することです。^{[14]ゴルジ体内での輸送については、マッキントッシュのチームは、細胞内の}小胞が異なる膜と融合するか、ゴルジ体の周りで絶えず形成され移動する微小管によって行われるという証拠を提案しました。 ^[14]研究対象の細胞を凍結固定、つまり急速に凍結することにより、マッキントッシュのチームは、電子顕微鏡を使用して可視化する前に、細胞を実質的に時間どおりに保存することができました。 [ ^14]この研究では、研究者らはゴルジ体の出芽部分のさまざまなコーティングを可視化しました。^{[14]彼らは、}クラスリンで覆われた小胞とクラスリンで覆われていない小胞の違いを見ることができました。 ^[14]芽はゴルジ体中の分子がゴルジ体から細胞内の目的の領域に輸送されるのを助けます。^[14]この研究では、研究者らはゴルジ体のさまざまな槽、芽、小胞、コーティング、およびゴルジ体のシス面とトランス面の違いについて説明しています。^[14]この視覚化技術により、ゴルジ体のさまざまな槽は相互に接続されていないという結論に至りました。^[14]ゴルジ体を取り囲む小胞も多数ありますが、そのほとんどはクラスリンで覆われていません。^[14]

2002 年、マッキントッシュのチームは、彼の以前の関心である「有糸分裂中の染色体と微小管の相互作用」を継続しました。^[15]このレビュー論文では、キネトコアと呼ばれる場所での分離中に紡錘体微小管がどのように染色体に結合するか、およびキネトコア依存性チェックポイントについて説明しています。 [15]細胞内のこのポイントは、すべての染色体が適切に接続されるまで染色体の分離をブロックします。^{[15] また、分離プロセスにおける微小管タンパク質、モータータンパク質、および微小管自体の役割についても説明しています。[15]記事}で言及されているモータータンパク質には、プラス端またはマイナス端のキネトコアに関連するものや、微小管の分解を助けるものなどがあります。^[15]モータータンパク質の中には、クロモキネシンなど、キネトコアではなく染色体に関連するものや、紡錘体の極で働くものもあります。^[15]

マッキントッシュは、2004年に多くの科学者によって発表された「標準的なキネシン命名法」にも貢献しました。^[16]この研究で、これらの科学者は、微小管とともに細胞内の輸送に関与するキネシンタンパク質の命名構造の作成に貢献しました。^[16]キネシンタンパク質は14の異なるファミリーに分割され、キネシン1、キネシン2などの異なる名前が付けられました。^[16]この新しい命名構造は、既存のキネシンを簡単に分類できるように、また新しいキネシンタンパク質が発見されたときに分類できるようにするために作成されました。^[16]著者は、キネシンの分類にタンパク質配列アラインメントに基づく相同性検索を使用することを推奨しています。^[16]また、キネシンが認識される条件についても仕様を定めています。^[16]さらに、この論文では、論文でキネシン（および該当する場合は以前の名前）を扱う方法についてもガイダンスを提供しています。^[16]

2005年、マッキントッシュと彼のチームは、微小管の脱重合と力の発生の関係を調査した研究を発表し、チューブリン二量体の化学反応が機械的な力を生み出す仕組みを示した。^[17]研究者らはチューブリンにガラス製マイクロビーズを取り付けた。^[17]レーザーピンセットを使用することで、マッキントッシュのチームは、微小管がビーズから脱重合すると、ビーズが通常マイナス端に向かって動くのを観察することができた。^[17]特に、プロトフィラメントが曲がると、ピンセットが生成された力を拾うことになる。^[17]ここで、研究者らはこれらの発見を染色体の分離に適用し、微小管のダイナミクスが有糸分裂中に必要な力を生み出すという結論に達した。^[17]

2006年、マッキントッシュのチームは、ウニの精子とクラミドモナス・ラインハルティの軸糸を冷凍電子トモグラフィーで画像化した。 ^{[18]軸糸は}繊毛と鞭毛の構造で、特定のパターンの微小管から構成される。^[18]マッキントッシュのチームは、特にダイニンタンパク質に興味を持っていた。 [18]この論文では、研究者らは、ダイニンのさまざまなサブユニットが微小管にどのように付着し、どのように力を生み出すのかについて説明している。 [ ^{18 ]}

マッキントッシュが2012年にネイチャー細胞生物学誌に送った「モーターかダイナミクスか：染色体を実際に動かすのは何か？」という手紙には、彼の研究室がこれまで進めてきたさまざまな方向性の概要が説明されている。^[19]有糸分裂の過程で染色体がどのように動くかを研究する研究者は、染色体を分離するために必要な力を微小管が生み出すか、特定のモータータンパク質が生み出すかのいずれかを主張している。 ^[19]マッキントッシュが研究を始めた当初、彼はモータータンパク質学派の考え方に非常に自信があり、それを筋肉の収縮を説明するために使用されるスライディングフィラメント理論に関連付けていた。^[19]しかし、他の研究グループの論文を読み、アデノシン三リン酸（ATP）とモータータンパク質ダイニンが染色体の動きに必要ではないことを発見した他の研究を実施することで、彼はこのプロセスにおける微小管の影響を考慮し始めた。^[19]

微小管、有糸分裂紡錘体、有糸分裂への関心を継続し、2013年に彼のチームは有糸分裂中の染色体移動速度を研究した論文を発表しました。^[20]全体的に、微小管の脱重合とモータータンパク質の移動は非常に速いが、染色体は有糸分裂のA期後期に分離する際にゆっくりと移動することが観察されました。^{[20 ]}この研究で、マッキントッシュと彼のチームは、モータータンパク質が脱重合に影響を与えることで移動速度に影響を与える可能性があることを示唆しています。 [20]また、個々のチューブリン二量体上の異なるプロトフィラメントの分離は、有糸分裂中の脱重合とそれに続く染色体移動の別の影響である可能性があることも指摘されました。^[20]

マッキントッシュのチームは、脱重合ではなく微小管の重合に焦点を当て、2018年に電子トモグラフィーを使用して、in vitroおよび6つの異なる種の微小管を研究しました。^[21]研究者は、微小管が成長するにつれて軸から曲がることに気づきました。これは、脱重合時に微小管が曲がるのと似ています。^[21]

電子トモグラフィー技術を使い続け、2020年にマッキントッシュと彼のチームはこの可視化戦略を使用して、有糸分裂の中期段階でさまざまな種類の微小管がどのように連携して働くかを観察しました。^[22]この段階の重要な構造の1つは、キネトコア微小管またはKMTと呼ばれます。^[22]これらは、細胞内の他の構造とともに、有糸分裂中に細胞内のさまざまな力をバランスさせるために協力します。^[22]

マッキントッシュはキャリアを通じて、本の編集や執筆にも携わってきた。2001年には、ワシントンのカーネギー研究所のジョセフ・G・ガルとともに、細胞生物学のランドマーク論文の編集者を務めた。^{[23]この著作は、}アメリカ細胞生物学会（1960年設立）の創立40周年を記念したもので、細胞生物学の分野における42の主要論文と編集者自身の考えが掲載されている。^[23]この本のトピックには、転写、有糸分裂、細胞膜、細胞骨格などがある。^[23]

2017年、マッキントッシュは「有糸分裂染色体分離のメカニズム」のゲスト編集者を務めている。^[24]この研究で、マッキントッシュはさまざまな生物の有糸分裂に関するさまざまな発見を結び付けている。^[24]序文で、マッキントッシュはまた、有糸分裂に関する理解の進化が、この分野の他の技術の進歩、たとえばカメラの性能向上、分子の精製方法の改善、遺伝学の理解の向上から来ていることの重要性を認識している。^[24]このレビュー記事集は、読者が有糸分裂の概要を理解するのに役立つ。有糸分裂は、マッキントッシュが生命そのものに不可欠だと考えているプロセスである。^[24]

2019年に出版された「Understanding Cancer: An Introduction to the Biology, Medicine, and Societal Implications of the Disease」は、がんについて総合的に学びたい人のためのリソースです。^[4]この本は、肺がんで亡くなった息子さんの影響を受けたもので、検査、診断、治療というプロセスのすべての段階について説明しています。^[4]この本は、予備知識のない人でもがんの基礎を学べるように書かれています。^[4]マッキントッシュは序文で、がんは単なる科学ではなく、歴史や宗教などの他の分野も包含していることを認識しています。^[2]この本の中で、マッキントッシュはがん遺伝子、腫瘍抑制因子、免疫システムの役割など、がんに関連する科学的なトピックについて説明しています。^[4]さらに、この本では、がんの将来、がんのリスクを最小限に抑えること、がんとともに生きることなど、がんの科学的説明を超えたトピックも取り上げています。^[4]

2008年後半に録画されたこの動画では、マッキントッシュがウェブサイト「iBiology」で「真核生物の細胞分裂」と題した一連の講演を行っている。^[2]このシリーズでは、プロセスは染色体分裂、実験、有糸分裂期Aの段階に特化した3つの異なるビデオに分かれている。^[2]

1984年から2006年まで、マッキントッシュは細胞の3次元電子顕微鏡検査を行うボルダー研究所の所長を務めた。^{[1] 1994年、マッキントッシュは}アメリカ癌協会の研究教授を務め、2006年までこの役職を続けた。 ^{[1] 1994年、マッキントッシュは}アメリカ細胞生物学会の会長も務めた。^{[1] 1999年、マッキントッシュは}米国科学アカデミーと米国芸術科学アカデミーの両方に選出された。^[1]米国科学アカデミーは、彼を細胞および発生生物学部門の主要メンバー、および生物物理学および計算生物学部門の準メンバーとしてリストしている。^[25] 2000年、マッキントッシュはコロラド大学ボルダー校の著名教授の称号を授与された。^[1]マッキントッシュは2006年に引退した後も研究を続け、本や記事を出版している。^[23]