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| ミオイノシトールオキシゲナーゼ | |||||||
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 2HUO から生成されたマウス ミオイノシトールオキシゲナーゼモノマーの構造。二次構造要素によって色分けされています。 | |||||||
| 識別子 | |||||||
| シンボル | ミオックス | ||||||
| 代替記号 | アルドラル6 | ||||||
| NCBI遺伝子 | 55586 | ||||||
| HGNC | 14522 | ||||||
| オミム | 606774 | ||||||
| 電子データ | 2IBN | ||||||
| 参照シーケンス | NM_017584 | ||||||
| ユニプロット | 翻訳: | ||||||
| その他のデータ | |||||||
| EC番号 | 1.13.99.1 | ||||||
| 軌跡 | 22 章 | ||||||
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イノシトールオキシゲナーゼは、ミオイノシトールオキシゲナーゼ（MIOX）とも呼ばれ、ミオイノシトールをグルクロン酸に酸化する非ヘム二鉄酵素です。[1] この酵素は、Fe(II)/Fe(III)配位部位で独自の4電子移動を利用し、反応はミオイノシトールの直接結合とそれに続く二原子酸素による鉄 中心の攻撃によって進行します。この酵素は、ヒトにおけるイノシトールの異化の唯一の既知の経路の一部であり、 [2]主に腎臓で発現しています。[3] [4] MIOXに関する最近の医学的研究では、糖尿病、肥満、急性腎障害などの代謝疾患や腎臓疾患におけるその役割を理解することに焦点が当てられています。産業に焦点を当てたエンジニアリングの取り組みは、異種宿主でグルカン酸を生成するためにMIOX活性を改善することに集中しています。
構造
ミオイノシトールオキシゲナーゼは、溶液および結晶の両方で33kDaの単量体タンパク質です。 [5]この酵素は、触媒活性部位にFe(II)/Fe(III)原子対を持ち、独自の4電子移動機構を可能にします。最近の結晶化研究では、2006年にマウスMIOX [5]の構造が解明され、続いて2008年にヒトMIOX [6]の構造が解明されました。
マウス MIOX の全体構造は主にらせん状で、5 つのアルファ ヘリックスがタンパク質の核を形成しています。[5]他の二鉄オキシゲナーゼと同様に、鉄配位中心はタンパク質の奥深くに埋め込まれており、おそらく、形成されるスーパーオキシドやラジカル反応中間体から細胞を保護するためです。[7] 2 つの鉄配位中心は、ミオイノシトール基質との複合体に示されているように、さまざまなアミノ酸と水分子によって配位されています。ヒト MIOX 構造はマウス MIOX 構造と密接に重なり、構造アラインメント全体で 86% の配列同一性を共有していますが、活性部位を囲む残基には若干の違いがあります。[6]ヒト酵素は、8 つのアルファ ヘリックスと小さな反平行 2 本鎖ベータ シートを特徴としています。[6]
MIOXタンパク質の構造は、リボヌクレオチド還元酵素や可溶性メタンモノオキシゲナーゼなどの他の非ヘム二鉄オキシゲナーゼの構造とは異なります。[8]その代わりに、MIOXは、高度に保存された金属結合戦略と鉄中心の4つのHisリガンドの存在に基づいて、HDドメインスーパーファミリーのタンパク質とよく似ています。[5]
機構
MIOXは、D-ミオイノシトールだけでなく、より少量しか存在しないイノシトールのキロ 異性体も基質として受け入れることができる。 [9]一連の結晶化、分光法、密度汎関数理論実験により、ミオイノシトールの酸化の推定メカニズム（右に示す）が明らかになった。[10] [11] [12] ENDOR分光法を使用して、基質がMIOXのFe(II)/Fe(III)二鉄中心に、おそらくミオイノシトールのO1原子を介して直接結合することを決定した。[7]マウスMIOXでは、アラニン変異体D85AとK127Aが基質を代謝できなかった ため、この結合プロセスは近位のアミノ酸残基に依存することが示された。 [5]この結合ステップにより、ミオイノシトールは、二原子酸素による鉄中心の攻撃と、それに続くミオイノシトール水素原子の引き抜きを含む触媒ステップの前に位置付けられる。
二原子酸素が鉄原子の1つに配位する配位子として水と置き換わると、スーパーオキシドFe(III)/Fe(III)種が形成されます。次に、ミオイノシトールのC1から水素原子が引き抜かれ、酸素ラジカルによって攻撃されるラジカルが生成されます。4番目のステップで、 D-グルクロン酸が放出されます。
生物学的機能
ミオイノシトールは、果物や野菜から摂取され、細胞に能動的に輸送されるか、またはグルコースから直接合成されます。 [13]腎臓では、MIOXがミオイノシトールをグルクロン酸に変換し、グルクロン酸-キシルロース経路に入り、キシルロース-5-リン酸に変換されます。 [13]この生成物は、その後、ペントースリン酸経路に容易に入ることができます。したがって、MIOXはイノシトールの変換と異化を可能にし、 NADPHやその他のペントース糖を生成します。
疾患の関連性。
ミオイノシトールは、インスリン作用を含む多くの細胞プロセスで二次メッセンジャーとして機能するイノシトールリン酸およびホスホイノシチドの成分です。腎臓でのみ発現するため、研究では、糖尿病や肥満などの代謝性疾患に対するミオイノシトールレベルとMIOX活性の両方の潜在的な役割を理解することに焦点が当てられています。MIOXの枯渇とイノシトールやキシリトールなどのポリオールの蓄積は、糖尿病に関連する合併症の要因として挙げられています。[14]さらに、最近の研究では、MIOXは糖尿病状態でアップレギュレーションされ、その転写は浸透圧、グルコースレベル、酸化ストレスによって大きく制御されることが示されています。[15]このアップレギュレーションは、腎臓の間質損傷につながる反応性酸化種の形成に関連しています。[15]
MIOX発現を急性腎障害の潜在的なバイオマーカーとして評価することにも関心が集まっています。MIOX発現は、特に急性腎障害後24時間以内に動物の血清および重篤な患者の血漿で増加することが示されています。[16] MIOX発現の免疫測定法は、現在の診断法である血漿クレアチニンの検出よりも早く、これらの生命を脅かす障害を予測できる可能性があります。
産業的関連性
MIOX酵素は、生合成経路を通じてグルカル酸を生成するための熱心な代謝工学的取り組みの対象となってきました。2004年に米国エネルギー省は、グルクロン酸の酸化の直接生成物であるグルカル酸を含む、バイオマスから得られる最も付加価値の高い化学物質のリストを発表しました。グルカル酸の最初の生合成生産は、2009年にウロン酸脱水素酵素（UDH）酵素を使用して達成されました。[17]それ以来、MIOX酵素は、N末端SUMOタグの付加、指向性進化[18] 、およびモジュール式の合成スキャフォールドの使用による有効局所濃度の向上など、さまざまな戦略を通じて、グルカル酸生産を改善するように設計されてきました。
参照
参考文献
- ^ Bollinger JM、Diao Y、Matthews ML、Xing G、Krebs C (2009年2月)。「ミオイノシトールオキシゲナーゼ：非ヘム二鉄クラスターにおけるO(2)およびCH活性化の根本的新経路」。Dalton Transactions ( 6 ) : 905–14。doi :10.1039/b811885j。PMC 2788986。PMID 19173070。
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外部リンク
- 米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)のイノシトール+オキシゲナーゼ
