インシリコ臨床試験

インシリコ臨床試験は、仮想臨床試験とも呼ばれ、医薬品、医療機器、または介入の開発または規制評価に使用される個別のコンピューターシミュレーションです。完全にシミュレートされた臨床試験は現在の技術と生物学の理解では実現不可能ですが、その開発は現在の生体内臨床試験に比べて大きな利点があると予想されており、その研究が進められています。

インシリコという用語は、データベース内の臨床情報の管理に限定されている場合でも、臨床試験におけるコンピュータの使用を指します。^[1]

医療処置および医療機器の開発の従来のモデルは、前臨床開発から始まります。研究室では、試験管内およびその他の試験管内実験により、処置の有効性の妥当性が確立されます。次に、さまざまな種の動物モデルが、製品の 人間に対する有効性と安全性に関する指針を提供します。試験管内および生体内研究の両方で成功を収めると、科学者は臨床試験で製品を人間に使用できるかどうかをテストすることを提案できます。臨床試験は、多くの場合、4つのフェーズに分けられます。フェーズ3では、多数の人々をテストします。^[2]この段階で薬が失敗すると、経済的損失は壊滅的になる可能性があります。^[3]

低頻度の副作用を予測することは困難でした。なぜなら、そのような副作用は、治療が多くの患者に採用されるまで明らかになる必要がないためです。第3相で重篤な副作用が現れると、倫理的および経済的理由から、開発が中止されることがよくあります。^{[2] [4] [5]}また、近年、多くの候補薬が安全性上の理由ではなく有効性の欠如のために第3相試験で失敗しました。^{[2] [3]}失敗の理由の1つは、従来の試験は個々の被験者ではなく、大多数の被験者の有効性と安全性を確立することを目的としており、有効性は試験の中心傾向の統計によって決定されることです。従来の試験では、被験者の 共変量に合わせて治療を適応させません。

• 患者の特定の生理機能、治療対象となる疾患の個々の症状、ライフスタイル、併存疾患の存在などの要因を考慮に入れる。^{[4] [6]}
• 処方された時間と用量で薬を服用するコンプライアンス、またはその欠如。外科的に埋め込まれたデバイスの場合、外科医の経験と技術のばらつき、および患者の特定の解剖学的構造を考慮する必要があります。 ^{[7]しかし、非コンプライアンスについて研究の評価を調整することは困難であることが判明しています。このような調整は研究結果に偏りをもたらすことが多く、多くの保健当局は臨床試験で}治療意図の原則に従ってデータを分析することを義務付けています。

治療とその展開、および患者の特徴に関する正確なコンピュータモデルは、in silico臨床試験の開発に必要な前提条件です。^{[5] [6] [8] [9]} このようなシナリオでは、「仮想」患者に「仮想」治療が施され、候補となるバイオメディカル製品がどのように機能し、副作用を引き起こすことなく意図した効果を生み出すかどうかをコンピュータシミュレーションで観察できます。このようなin silico臨床試験は、次の方法で実際の臨床試験を削減、改良、および部分的に置き換えるのに役立ちます 。

• 臨床試験の規模と期間を短縮するには、より良い設計^{[6] [8]を通じて、例えば、どの患者が合併症のリスクが高いかを判断するための特性を特定したり、製品[5]}やプロセス^[10]が期待どおりに機能していることを早期に確認したりします。
• 臨床試験を改善するには、潜在的な結果に関するより明確で詳細な情報と、発生する可能性のある副作用を解釈する際の説明力を高めるとともに、試験対象製品が個々の患者の解剖学的構造とどのように相互作用するかをよりよく理解し、臨床試験では明らかにならない可能性のある長期的またはまれな影響を予測します。^[9]
• 規制上絶対的に必要ではなく、法的要件に過ぎない状況では、臨床試験を部分的に置き換える。規制当局が適切な条件下で動物モデルをin silicoモデルに置き換えることを承認した例がすでにある。^[11]実際の臨床試験はほとんどの場合に不可欠なままであるが、信頼性の高い予測モデルが日常的な臨床評価に取って代わることができる特定の状況もある。

さらに、実際の臨床試験では、製品が安全でない、または効果がないことを示すことはあっても、その理由や改善方法を示すことはめったにありません。そのため、臨床試験で不合格になった製品は、たとえ小さな修正で問題が解決したとしても、単に放棄される可能性があります。これによりイノベーションが抑制され、毎年市場に投入される真に独創的なバイオメディカル製品の数が減り、同時に開発コストが増加します。^[12]コンピューターによる臨床試験 による分析により、製品がテストで不合格になったメカニズムをより深く理解できると期待されており、^{[8] [13]}臨床試験を無事に完了できるレベルまで製品を改良するために使用できる情報を提供できる可能性があります。

インシリコ臨床試験は、現在の前臨床実践に比べて大きなメリットももたらします。動物モデルとは異なり、仮想人間モデルは無期限に再利用できるため、大幅なコスト削減が実現します。動物や少数の人間を対象とした試験と比較すると、インシリコ試験は、大規模試験における薬剤や機器の挙動をより効果的に予測し、これまで検出が困難または不可能であった副作用を特定し、不適切な候補者がコストのかかる第3相試験に進むのを防ぐのに役立ちます。^[12]

インシリコ臨床試験の比較的よく発達した分野の一つは放射線医学であり、そこでは画像処理プロセス全体がデジタル化されている。^{[14] [15]}近年、コンピュータの能力の向上とより高度なシミュレーションモデルの発達に伴い、開発は加速しており、現在では、新製品導入のための従来の臨床試験を補完する手段として、仮想プラットフォームが規制当局に受け入れられつつある。^[16]

放射線学におけるインシリコ臨床試験の完全な枠組みには、次の3つの要素が含まれている必要があります。1)ソフトウェアファントムを使用してコンピューターでシミュレートされた現実的な患者集団、2)画像システムのシミュレートされた応答、3)人間またはモデル観察者による体系的な方法による画像評価。^{[14] [15]}

インシリコ試験の画像化のための計算ファントムは、画像が生成され評価されるため、高度なリアリティが求められる。現在までに、最もリアルな全身ファントムは、いわゆる境界表現（BREP）ファントムであり、これはセグメント化された3D患者データ（MRIまたはCT）の表面表現である。^[17]フィッティングされた表面により、リアルな解剖学に加えて、解剖学的変化や動きをモデル化することができる。臓器内構造を生成するための既存のモデルは、数学的モデリング、患者画像、または患者画像の敵対的生成ネットワーク（GAN）モデリングに基づいている。^{[16] [18]}病理モデルは、特定の疾患を対象とした臨床応用をシミュレートするために重要である。最先端のモデルは、デジタル病理学または生理学的成長モデルを使用して、画像化システムの解像度限界を超える構造を強化したセグメント化された病変に基づいている。^[19] GANモデルは、疾患のシミュレートにも使用されている。^[20]上記に加えて、臓器や患者の動き、血流、造影剤灌流のモデルも開発されている。

イメージングシステムの応答は、通常、モンテカルロ法またはレイトレーシングシステムモデルを使用してシミュレートされ、物理的なファントムの測定値をベンチマークします。^{[21] [22]}医療用画像処理には、技術開発のためのシステムシミュレーションの長い歴史があり、さまざまなイメージングシステム用の独自のモデルとパブリックドメインのモデルが存在します。

イメージングのin silico試験の最終段階は、生成された画像を体系的に評価および解釈することです。画像は従来の臨床試験と同様の方法で人間が評価できますが、in silico試験を本当に効果的にするには、画像解釈も自動化する必要があります。検出および定量化タスクについては、いわゆるオブザーバーモデルが人間のオブザーバーに対して徹底的に研究および検証されており、さまざまな空間領域モデルが文献に存在しています。^[23]ディープラーニングと人工知能（AI）に基づく画像解釈は活発な研究分野であり、^{[24]放射線科医が異常を見つけたり決定を下したりするための貴重な補助となる可能性があります。画像チェーン全体がデジタル化されているため、} in silico試験にAIオブザーバーを適用することは比較的簡単です。

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• Taverna サイトin-silico 実験とは何ですか?
• Voutouri C, Nikmaneshi MR, Hardin CC, Patel AB, Verma A, Khandekar MJ, et al. (2021年1月). 「臨床管理の最適化に向けたCOVID-19表現型のインシリコダイナミクス」。米国科学アカデミー紀要。118 (  3 ): e2021642118。Bibcode :2021PNAS..11821642V。doi : 10.1073 / pnas.2021642118。PMC 7826337。PMID 33402434。