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| 水死症候群 | |
|---|---|
| その他の名前 | サロネン・エルバ・ノリオ症候群 |
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| ハイドロレタルス症候群は常染色体劣性遺伝性疾患である。 | |
| 専門 | 医学遺伝学 |
ハイドロレタルス症候群（HLS）は、胎児の異常な発育を引き起こし、先天異常や最も一般的には死産につながるまれな遺伝性疾患です。[1]
HLS はHYLS1変異と関連しています。HYLS1 をコードする遺伝子は、人体内の適切な繊毛の発達を担っています。繊毛は、細胞内での感覚入力とシグナル出力、および細胞運動を可能にする微細な突起です。[2]機能不全は、多くの場合不適切な細胞シグナル伝達の結果であるさまざまな異常を引き起こします。[3] KIF7遺伝子にさらなる変異がある変異体 HLS2 はあまり一般的ではありません。[4] KIF7 は、繊毛の安定性と長さなど、適切な繊毛の形成と機能も保証します。[5]
ハイドロレタルス症候群（HLS）は、フィンランドでメッケル症候群の研究中に初めて誤って特定されました。[6] HLSと同様に、メッケル症候群は重度の生理学的異常、すなわち中枢神経系の障害と余分な指や足指（多指症）の存在を呈します。 [6] HLSは、メッケル症候群では嚢胞形成の結果として機能不全となる腎機能を分析することでメッケル症候群と区別できます。[7]
兆候と症状
HLS は、さまざまな致命的な発達異常として現れ、多くの場合、早産または出生直後の死亡につながります。[6] HLS を持って生まれた子供が数か月間生存するまれなケースが報告されています。[7] HLS の特徴的な異常は、脳組織と正中線構造が欠如していることで、中枢神経系の異常な発達の結果として脳液が過剰に溜まります (水頭症)。 [6]その他の一般的な欠陥には、肺の発達不全、心臓の欠陥、口唇裂または口蓋裂、多指症、異常に小さい顎などがあります。[6] HLS の影響を受けた胎児を妊娠すると、死産や羊水過多 (羊水過多症) がよく見られ、通常の 1 リットルに対して最大 8 リットルになるケースもあります。[7]異常に小さい目や広い鼻などのあまり一般的ではない症状も考えられます。[要出典]
原因
遺伝的
HLSは、染色体11上のハイドロレタルス症候群タンパク質1をコードするHYLS1遺伝子の遺伝的ミスセンス変異によって引き起こされます。[7]エクソン6のHYLS1アミノ酸配列の1塩基の変化により、ポリペプチド鎖のアスパラギン酸211がグリシン（D211G）に置き換えられます。 [8]エクソン6は、 HYLS1でタンパク質をコードする唯一のエクソンです。エクソン1-5が適切に機能することで、タンパク質全体の制御と発現が保証されます。[7] HLSは常染色体劣性症候群 です。[9]両親が欠陥遺伝子を持っている場合にのみ発症する可能性があり、その場合、胎児が症候群を発症するリスクは25％です。HLSはフィンランドの疾病遺産であり、[7]フィンランドでの発生率は世界の他の地域よりも高く、フィンランドでは発育中の胎児約20,000人に1人が罹患しています。[6]他の地域でもまれに症例が報告されており、国によって遺伝子変異が異なるため、症状が軽度で、影響を受けた子孫が数ヶ月まで生存できる場合が多い。[7]フィンランド系の人は妊娠を試みる前に遺伝子検査を受けることが推奨されている。 [要出典]
HLSが発見される前は、HYLS1遺伝子は知られておらず、ヒトにおける類似遺伝子は特定されていませんでした。[7] HLSの病態生理を説明するために、共通の祖先を持つ他の種の遺伝子である オーソログが調査されてきました。線虫であるCaenorhabditis elegans内の類似遺伝子は、繊毛の形成に関与しています。[10]現在の仮説では、ヒトのHYLS1変異から生じるHLS障害の主な原因は繊毛の機能不全であるとされています。 [7] [9]野生型と変異型HYLS1 の違いは明確に観察されています。野生型は細胞質に局在するのに対し、変異型は核に局在して小さなクラスターを形成し、変異遺伝子が細胞局在を阻害することを示唆しています。[9] HYLS1変異体によってコードされるタンパク質は、中心小体の細胞膜への重要な標的化を実行できず、繊毛機能を破壊し、繊毛症を引き起こします。[10]繊毛は体中のほぼすべての細胞に存在するため、繊毛機能障害はさまざまな臓器の発達障害を引き起こし、そのためHLSの表現型は大きく異なりますが、最も一般的に観察されるのは脳奇形と多指症です。[要出典]
環境
現在、 HLSの発症や進行の可能性を高める環境要因は知られておらず、HLSは遺伝子異常によってのみ引き起こされます。[5]
病態生理学
HLSの病態生理は、変異したHYLS1遺伝子が中心小体を細胞膜に正しく誘導できないことから生じる異常な繊毛発達である。[10]具体的には、軸糸の基部にあり細胞膜に隣接する遷移帯内の遷移繊維が適切に発達していない。 [11]これらの構造が繊毛ゲートを形成するため、不適切な発達は繊毛区画へのタンパク質の進入に対する選択性の喪失をもたらす。[5]
変異と関連する病理
KIF7の変異は、HLSと同様の表現型および特徴的なHYLS1 AからGへの形質転換を呈する患者でも確認されており、KIF7遺伝子のホモ接合欠失は、HLSの変異型であるHLS2を引き起こす。[4] KIF7は、繊毛輸送に不可欠な構造因子をコードし、ジュベール症候群（JS）などの他の発達障害にも関与している。 [2] さらに、HYLS1の変異は、ヒトのHLSと明確に関連しなくなった。[2] HYLS1のエクソン4の終止コドンを除去するホモ接合変異は、HLSのミスセンス変異とは異なるゲノム配列の破壊をもたらし、表現型的にはJSとして現れる。[3]脳の「臼歯徴候」は、小脳の容積が減少しているが小脳の形状が保持される異常であり、臼歯に似ているため、JSの識別に用いられる。[2] JSは30以上の遺伝子の変異を伴い、HYLS1変異はHLSの唯一の原因であるが、変異したKIF7遺伝子を伴うHLS2変異体形態でも存在する。[4]
診断
HLSは、超音波検査によって妊娠中に容易に診断することができ、水頭症や脳の構造異常が明らかになることが多い。[12]同様の生理学的欠陥を呈するメッケル症候群、 13トリソミー、スミス・レムリ・オピッツ症候群を 除外するためには、超音波検査や出生時の精密検査が必要である。[7] HLSは、妊娠第1期の終わり、つまり妊娠約13週目に検出される。[8]
処理
HLS患者に対する治療法や治療の選択肢は現在存在しない。[12]胎児の欠陥の重篤さとHLS患者の予後不良のため、妊娠は中絶されることが多い。[7]遺伝子検査で両親が欠陥のあるHYLS1遺伝子の保因者であることが判明した場合、妊娠を避けることによってのみ確実な予防が達成できる。[9]
参照
• HYLS1
参考文献
- ^ E-Notes: ハイドロレタルス症候群
- ^ abcd Oka M, Shimojima K, Yamamoto T, Hanaoka Y, Sato S, Yasuhara T, Yoshinaga H, Kobayashi K (2016年6月). 「ジュベール症候群の同胞における新たなHYLS1ホモ接合変異」.臨床遺伝学. 89 (6): 739–43. doi :10.1111/cge.12752. PMID 26830932.
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- ^ ab “Orphanet: Hydrolethalus” 2017年9月10日. 2017年9月10日閲覧。