海馬人工器官

海馬補綴は、認知補綴（損傷した脳組織の機能を改善または置換するために神経系に埋め込まれる補綴） の一種です。補綴装置は、損傷した身体部分の正常な機能を置き換えます。これは、単純な構造的置換（再建手術や人工眼など）の場合もあれば、基本的な機能的置換（義足やフックなど）の場合もあります。

しかし、脳に関係する補綴物には、特別なカテゴリと要件があります。網膜インプラントや人工内耳などの「入力」補綴物は、患者が最終的に視覚や聴覚として解釈することを学ぶ信号を脳に供給します。「出力」補綴物は、脳信号を使用してバイオニックアーム、手、またはコンピューター デバイスを駆動し、患者が思考によって目的の動作を生み出すことを学ぶためのかなりのトレーニングが必要です。これらの両方のタイプの補綴物は、補綴物の要件に適応するために脳の可塑性に依存しているため、ユーザーは新しい身体部分の使用を「学習」できます。

認知または「脳から脳への」人工器官には、学習した入力信号も出力信号も含まれず、置換（またはサポート）する脳の領域で通常使用されるネイティブ信号が含まれます。したがって、このようなデバイスは、その部分の通常の動作モードを使用して、神経系の小さな部分の機能を完全に置き換えることができなければなりません。これを実現するには、開発者は神経系の機能について深く理解する必要があります。設計の範囲には、認知人工器官を適切に製造およびインストールするための技術だけでなく、信頼できる数学モデルも含まれている必要があります。人工海馬の主な目的は、アルツハイマー病やその他の海馬関連の問題を治療することです。そのためには、人工器官は脳から直接情報を受け取り、その情報を分析し、大脳皮質に適切な出力を与えることができなければなりません。つまり、自然の海馬と同じように動作する必要があります。同時に、人工器官は完全に自律的でなければなりません。外部電源があると感染のリスクが大幅に高まるためです。

海馬は人間の大脳辺縁系の一部であり、大脳新皮質や脳の他の部分と相互作用して感情を生み出します。^[1]大脳辺縁系の一部として、海馬は新しい記憶の統合、ナビゲーション、空間定位などの他の役割に加えて、感情の形成にも役割を果たしています。^[2]海馬は長期的な認識記憶の形成を担っています。言い換えれば、これは顔と名前を関連付けることを可能にする脳の部分です。記憶形成と密接な関係があるため、海馬の損傷は アルツハイマー病と密接に関連しています。

海馬は、大脳新皮質の下にある左右対称の構造です。それぞれの海馬は、「大脳新皮質からの入力が嗅内皮質を経由して入り、海馬の固有サブ領域を伝わって大脳新皮質に戻るという、閉じたフィードバック ループを形成する複数の異なるサブシステムで構成されています。」電子的な意味では、海馬は並列回路のスライスで構成されています。

人工器官は脳内に永久的に埋め込まれるため、長期的な生体適合性が求められます。また、アストロサイトなどの脳支持細胞がインプラントを包み込む傾向も考慮する必要があります。（これはニューロンを保護するための脳細胞の自然な反応です。）そのため、インプラントの機能が損なわれます。^[3]

生体模倣とは、インプラントが実際の生物学的ニューロンの特性を満たす必要があることを意味します。そのためには、脳の行動を深く理解し、その基盤となる堅固な数学モデルを構築する必要があります。計算神経科学の分野は、この取り組みで進歩を遂げています。

まず、ほとんどの生物学的プロセスと同様に、ニューロンの挙動は高度に非線形であり、入力周波数パターンなどの多くの要因に依存することを考慮する必要があります。また、プロセスはネットワークで相互作用するニューロンのグループによって実行されるため、単一の神経細胞の表現はごくわずかであるという事実を、優れたモデルは考慮する必要があります。 ^[4]インストールされると、デバイスは長期間にわたって、損傷した海馬の機能のすべて（または少なくとも大部分）を引き受ける必要があります。まず、人工ニューロンは、実際のニューロンと同じようにネットワーク内で連携できなければなりません。次に、脳の既存のニューロンと機能し、効果的なシナプス接続が可能でなければなりません。したがって、シリコン/ニューロンインターフェイスのモデルが必要になります。

インプラントは、移植中および移植後の付随的な損傷を最小限に抑えながら、移植可能なほど小さくなければなりません。

損傷した海馬の機能を完全に引き継ぐためには、人工関節が既存の組織と双方向に通信できなければなりません。言い換えれば、インプラントは脳から情報を受け取り、周囲の神経細胞に適切で圧縮可能なフィードバックを与えることができなければなりません。^[4]

脳の構造的および機能的特徴は個人によって大きく異なります。そのため、神経インプラントは各個人に固有のものである必要があり、そのためには海馬の正確なモデルと、個人差を判断するための高度な脳画像の使用が必要になります。

人工器官は脳内に設置されるため、手術自体は腫瘍の除去手術とほぼ同じです。副次的な損傷は避けられませんが、患者への影響は最小限です。^[5]

「生物学的ニューロンの非線形ダイナミクスをニューロンモデルに組み込んで人工ニューロンを開発するには、まずそれを正確に測定する必要があります。私たちは、非線形システム理論の原理 (Lee and Schetzen, 1965; Krausz, 1975; PZ Marmarelis and Marmarelis, 1978; Rugh, 1981; Sclabassi et al., 1988) を用いて、海馬ニューロンの非線形ダイナミクスを定量化する手法 (Berger et al., 1988a,b, 1991, 1992, 1994; Dalal et al., 1997) を開発し、適用してきました。このアプローチでは、ランダム間隔の電気インパルス列を入力として適用し、刺激中のターゲットニューロンの誘発出力を電気生理学的に記録することで、ニューロンの特性を実験的に評価します (図 12.2A)。入力列は、一連のインパルス（最大 4064）で、インパルス間隔は平均 500 ミリ秒、範囲 0.2～5000 ミリ秒のポアソン過程に従って変化します。したがって、入力は「広帯域」であり、ニューロンの動作範囲のほとんどにわたってニューロンを刺激します。つまり、ランダム トレインの統計的特性は、海馬ニューロンの既知の生理学的特性と非常に一致しています。非線形応答特性は、一連の入力イベントの段階的に高次の時間特性とニューロン出力の確率との関係で表現され、機能的冪級数のカーネルとしてモデル化されます。" ^[4]

EEG、MEG、fMRIなどの技術やその他のタイプの画像技術は、インプラントの設置に不可欠であり、付随的な損傷を最小限に抑えるために高い精度が求められます（海馬は皮質内にあるため）。また、デバイスが適切に機能することも求められます。

人工関節のシリコンニューロンと脳の生物学的ニューロンが適切に相互作用するには、シリコン/ニューロンインターフェースが必要になります。

脳内では、タスクは単一の細胞ではなく、相互接続されたニューロンネットワークのグループによって実行されます。つまり、どのような人工器官でもこのネットワークの動作をシミュレートできなければなりません。そのためには、効果的な人工器官を生産するために、シリコンニューロンの数と密度が高くなければなりません。したがって、人工器官が生物学的海馬のタスクを実行するには、高密度海馬ニューロンネットワークプロセッサが必要になります。さらに、ニューロン/シリコンインターフェースは、埋め込まれた人工器官の双方向通信に不可欠です。材料の選択と設計は、相互接続の密度と特異性を確保しながら、長期的な生存性と生体適合性を確保する必要があります。^[4]

適切な電源供給は、どの神経インプラントにとっても依然として大きな問題です。人工器官は脳内に埋め込まれるため、長期的な生体適合性は別として、電源にはいくつかの仕様が必要です。まず、電源は自己充電式でなければなりません。他の人工器官とは異なり、脳は敏感であるため、神経インプラントでは感染がはるかに大きな問題となります。そのため、外部電源は考えられません。脳は熱に非常に敏感であるため、脳機能を妨げないように、電源とデバイス自体が過度の熱を発生してはなりません。

人工ニューロン記憶シリコンチップは、長期記憶を作成する脳のプロセスを模倣するデバイスです。このデバイスのプロトタイプは、南カリフォルニア大学の生物医学エンジニアで神経学者のセオドア・バーガーによって設計されました。バーガーは、1990年代初頭に設計に取り組み始めました。彼は、ラットとサルに電極を埋め込んで記憶機能の回復をテストすることに成功した研究仲間と提携しました。最近の研究では、このシステムがさまざまな行動状況で長期記憶を形成できることが示されています。バーガーと同僚は、最終的にはこれらのチップを、ニューロンネットワークを破壊するアルツハイマー病などの脳疾患を患っている人間の電子インプラントとして使用したいと考えています。

脳の人工器官を作るために、バーガー氏と南カリフォルニア大学の生物医学エンジニアで協力者のヴァシリス・マルマレリス氏は、ネズミの海馬切片を使って研究した。神経信号が海馬の片側から反対側に伝わることを知っていたため、研究者らは海馬にランダムなパルスを送り、特定の場所で信号を記録し、信号がどのように変化するかを調べ、変化を表す方程式を導き出した。そして、その方程式をコンピューターチップにプログラムした。

次に、チップを海馬の損傷部位の補綴物、つまりインプラントとして使用できるかどうかを調べる必要がありました。そのためには、脳切片の経路の中心となる部分を回避できるかどうかを調べる必要がありました。その部位に電極を設置し、そこから外部チップに電気パルスを送りました。すると、チップが海馬で通常行われる変換を実行し、他の電極から脳切片に信号を送り返しました。

1996 年、ノースカロライナ州ウィンストン セーラムのウェイク フォレスト バプティスト医療センターのサム A. デッドワイラー博士は、ラットが短期記憶を必要とするタスクを実行している間の海馬ニューロンの集合体の活動パターンを研究しました。これらの「アンサンブル」またはニューロンの集合体は、タスクで要求される行動の種類に応じて、時間と「空間」(この場合、空間は海馬全体に分布するさまざまなニューロンを指します) の両方で異なるパターンで発火しました。さらに重要なことに、デッドワイラーと彼の同僚は、位置 (場所細胞に類似)、行動反応、およびタスクのどの部分が発生しているかなど、タスク内のさまざまな刺激を明確に区別するパターンを特定できました。これらの変数を見ずに神経アンサンブルの活動のみに基づいた分析では、それらの変数のいくつかを、発生する前に特定し、「予測」することさえできました。^[6]  実際、パターンはラットがタスクでエラーを犯そうとしているときさえ特定しました。^[7]その後10年間、デッドワイラーの研究室は分析を改良して「コード」を特定し、正解と誤答を予測する能力を向上させ、訓練を受けていないラットに、十分に訓練されたラットから得たコードで海馬を刺激して記憶課題を実行させることさえ可能になった。^[8]海馬の記憶コードの発見により、デッドワイラーはバーガーと協力して将来の研究に取り組むことになり、バーガーのチームは海馬の記憶機能のモデルを開発し、デッドワイラーのチームはラットとサルでモデルをテストし、最終的には人間での研究に移行することとなった。

動物を覚醒し行動する状態に移行させるために、バーガー氏はデッドワイラー氏およびウェイクフォレスト大学のロバート E. ハンプソン博士と提携し、電極を介してラットとサルの脳に接続し、実際の海馬と同じように情報を分析する記憶人工器官のプロトタイプをテストした。この人工器官モデルにより、損傷した海馬でも新しい記憶を生成できるようになった。あるデモンストレーションでは、デッドワイラー氏とハンプソン氏は薬理学的因子を使用してラットの長期記憶形成能力を損ないました。これにより、海馬の 2 つのサブ領域間でメッセージを転送する神経回路が破壊されました。これらのサブ領域 CA1 と CA3 は相互作用して長期記憶を作成します。ラットは報酬を得るためにどのレバーを引く必要があるかを思い出せませんでした。その後研究者らは、電極アレイを使用して細胞内の神経スパイクを分析し、同じアレイで同じパターンを再生することで、CA3-CA1 相互作用間の相互作用パターンを複製できる人工海馬を開発した。人工海馬の数学的モデルを使用してラットの海馬を刺激すると、正しいレバーを引く能力が劇的に向上しました。この人工海馬は記憶補助装置の開発段階で重要な役割を果たし、機能不全の海馬を持つ動物に補助装置とそれに関連する電極を埋め込むと、その装置が記憶能力を正常なラットの能力まで回復させる可能性があることを示しました。^[9]

USCとウェイクフォレストの研究チームは、アルツハイマー病、脳卒中、または外傷により脳に損傷を受けた人間にこのシステムを適用できるように取り組んでいます。神経ネットワークの破壊により、長期記憶の形成が妨げられることがよくあります。バーガーが設計し、デッドワイラーとハンプソンが実装したシステムでは、損傷を受けていないニューロンで自然に発生する信号処理が可能になります。最終的には、このようなチップを脳に埋め込むことで、長期記憶を作成する能力を回復したいと考えています。^[10]

ロサンゼルスの南カリフォルニア大学のセオドア・バーガーと彼の同僚は、2004年に脳組織の切片で生体組織テストに合格した実用的な海馬人工器官を開発した。 ^[11] 2011年には、ウェイクフォレスト・バプテスト医療センターのサム・A・デッドワイラー博士とロバート・E・ハンプソン博士と共同で、目を覚まして行動しているラットで概念実証用の海馬人工器官のテストに成功した。^[12] この人工器官は、損傷した海馬の入力側と出力側の両方の記録を行うように配置された多点電極の形をしており、入力は外部の計算チップによって収集および分析され、適切なフィードバックが計算され、その後、脳内の適切な出力パターンを刺激するために使用されるため、人工器官は本物の海馬のように機能した。^[13] 2012年には、チームはマカクザルの前頭前野でさらに実装をテストし、^[14]神経人工器官技術をさらに開発しました。 2013年、ハンプソンらは非ヒト霊長類で海馬補綴物の試験に成功した。^[15] この装置はまだ完全に移植可能な「チップ」ではないが、ラットからサルまでのこれらの試験は、神経補綴物としての装置の有効性を実証し、ヒトへの応用を裏付けている。^[16]

2018年、ウェイクフォレスト・バプテスト医療のロバート・E・ハンプソン氏が率いるチームが、バーガー氏とデッドワイラー氏を含め、初めて人間の患者で人工モデルの有効性を実証した。被験者は、てんかんに対する医療診断手順の一環として、ウェイクフォレストで脳に電極を埋め込んだ。入院中、海馬に電極を埋め込まれた患者らは、海馬の神経活動が記録される間、コンピューターで記憶課題を実行するよう志願し、バーガー氏と南カリフォルニア大学のチームがその患者向けに海馬人工モデルをカスタマイズした。モデルを手にしたウェイクフォレストチームは、病気で記憶障害のある患者の記憶機能が最大37％改善することを実証することができた。改善は、海馬人工モデルによる刺激後最大75分間の記憶で実証された。^[17] 2018年現在、記憶すべき項目の追加属性や特徴、および24時間を超える記憶促進の持続時間に関する記憶コードをテストする研究が計画されている。

• 脳インプラント
• 神経工学

• ニューサイエンティスト
• 脳に移植可能な生体模倣電子機器は神経補綴の次の時代となる
• セオドア・バーガー博士のご紹介