ヘンク・バック

ヘンク・バック（1930年2月7日 - 2023年11月27日）は、オランダの有機化学者。 1930年2月7日ドルドレヒト生まれ。^{[1]バックは}ライデン大学で学び、 1959年に博士号を取得した。1964年に同大学で理論有機化学の講師となった。1967年には研究に対してオランダ王立化学協会の金メダルを受賞。 1970年にアイントホーフェン工科大学の物理有機化学および有機化学の教授に任命された。理論化学と生化学の教授職がなかったため、有機化学、物理有機化学、理論有機化学、生化学、バイオテクノロジーの講義を行った。1988年から1991年まで化学学部長を務めた。1979年、彼は科学への貢献によりオランダ王立芸術科学アカデミーの会員となった。^[2]科学者としてのキャリアの中で、化学分野の広い範囲にわたって300本以上の科学論文を発表。彼の指導の下で43人の化学技術者が博士号を取得した。1990年にサイエンス誌に癌の治療法の可能性に関する論文を発表したが、研究に欠陥があったため撤回され、彼のキャリアは早々に終わった。^[3]

ライデン、そして後にアイントホーフェンでの彼の研究は、ペンタメチルベンジルカチオンなどの安定なカルベニウムイオンによる炭化水素の酸化の均一触媒反応としての有機化学^{[4]と、ほぼ100%立体特異的な}ケトンおよびイミンへの水素化物転移における酸化還元対NADH-NAD ⁺によるキラル誘導^[5]に集中していた。後者のプロセスは、カルボキサミド基の面外配向によって制御されている。^[6]物理化学の分野では、彼の研究は、不対電子が赤道配向または軸方向に配向した四面体および三方両錐配置などのさまざまな形状のリンを含むホスホラニルラジカルの電子スピン共鳴測定に向けられていた。^[7]彼の理論有機化学への貢献は、ホルムアルデヒドの無放射遷移の第一原理計算^{[8]と、ホルムアルデヒドの単一振動準位}蛍光発光スペクトルと絶対放射寿命の第一原理計算に基づいていました。 ^[9]さらに、彼は 2-プロペン-1-オールにおける光化学的 [1,3]-OH シフトとしてウッドワード-ホフマン則の偏差を調査しました。^[10]ここで、立体化学の結果は励起二重結合の緩和によって決定されます。 1,3-ペンタジエンにおけるシス-[1,5]-H シフトの熱的研究は、この幾何学的配向における振動支援トンネル効果を示しました。 ^[11]

彼の研究の特別なテーマは有機リン化学でした。このプロジェクトの重要な側面は、いくつかのユニークな特性を示す三角両錐体の形成下でリン（IV）が5番目のリガンドを収容する可能性に基づいていました。この幾何学的変化の重要性は、選択的なリン酸遮蔽下でのCpG単位の交互によるBZ遷移に対するDNAの立体配座伝達で実証されています。^[12]このリンの幾何学的変化は、cAMPの生化学的ダイナミクスにも適用できました。^[13]遮蔽の重要性のため、立体配座伝達の中間体の研究でO ⁻の代替としてOCH _{3基が導入されました。これにより、リン酸メチル化DNAおよびRNAの}合成も実現しました。メチルホスホトリエステルDNAは、2〜12塩基で合成されました。（特定の）メチル化によるリン酸結合の電荷の中和により、非常に独特な（生）化学的特性を持つメチルホスホトリエステルDNAが得られました。^[14]リンのキラリティーの導入は、分子内および分子間のダイナミクスにとって重要であるように思われる。これらの修飾DNAは、塩、タンパク質、および媒質因子などの安定化因子がない場合の天然DNAの挙動を模倣した。実際、相補的な天然DNAとの高い部位特異的ハイブリダイゼーション親和性が得られた。塩基に依存して、リンのキラリティーが決定的なピリミジン塩基に対して平行DNAを合成することができた。 ^[15]リン酸メチル化により、自己相補的な左巻きZ-DNAミニ二重鎖を合成する可能性も得られた。

HIV-1複製阻害に関するサイエンス誌の論文が、研究に欠陥があったために撤回された後、彼は1990年に早期退職を受け入れた。^{[16] [17]}（バック・グッドミット論争を参照）

彼は、学術的な支援を受けずに自宅で、有機反応のダイナミクス、有機リンラジカルの電子スピン共鳴、メチルホスホトリエステル DNA と RNA のハイブリダイゼーション親和性に焦点を当てた量子化学計算に基づくいくつかの論文を執筆しました。後者の主題は、 Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acidsにレビュー記事として掲載されています。これらのレビューでは、メチルホスホトリエステル DNA、RNA および関連システムの化学的結果と対応する生化学的結果についても説明されています。主にアイントホーフェンでの研究に基づくこの貢献には、複製および転写サイレンシングに関連する固相合成、BZ 遷移、およびメチル移動反応に関する新しい洞察も含まれています。リン酸遮蔽が二重鎖の安定性に及ぼす影響に特別な注意が払われています。分子力学計算と最近の密度汎関数 ab initio 計算に基づくモデルは、DNA 二重鎖のさまざまな安定性レベルでのリン酸遮蔽の影響を裏付けています。

80年代半ば、ヘンク・バックはアンチセンスDNAをウイルス複製の阻害剤として使用する研究に焦点を合わせました。ポール・C・ザメクニックは一般にこの技術の創始者と見なされていますが、^[18]ポール・S・ミラーは1971年にすでに短いリン酸メチル化DNA断片を作成し、これをDNA複製に影響を与える手段として使用できる可能性を検討していました。^[19]バックの研究グループは、特にその中性電気特性のために、このリン酸メチル化DNAの使用に焦点を当てました。いくつかの出版物で、選択性と二重鎖形成が報告されました。

当時のHIV感染の急激な増加、商業的利益、特許権^{[14]により、}アムステルダム大学学術医療センターのウイルス学者ヤープ・グッドミットと協力することが決定されました。ヤープ・グッドミットは、バックがこれまでテストしていたものよりも長いDNA鎖を必要としていたため、新しい合成経路が開発されました。ヤープ・グッドミットは、HIVサンプルで新しい鎖をテストし、ウイルスの複製が阻害されたと報告しました。

この研究結果は1990年4月13日にサイエンス誌に掲載された。 ^[16]

出版前夜、アイントホーフェン大学がこのニュースを公表した。オランダ国内のメディアは大騒ぎとなり、圧力を受け、バック氏は、数年後にはエイズは過去のものになるだろうと公言したが、そのような主張はしないことで合意されていた。その後、バック氏は、研究資金を集めるためにわざとそう言ったと釈明したが、ずっと後になって、記者に挑発されたと弁明した。

記事がサイエンス誌に掲載されるとすぐに疑問が浮上した。翌日、 DNA合成の専門家であるライデン大学のヴァン・ブーム教授は、オランダの有力紙で、純粋なリン酸メチル化DNAは生成が非常に難しく、汚染されやすいと述べた。記事掲載の6日後、内部からの批判が表面化した。バックの同僚で、この分野の専門家でもあるヴァン・ベッケル教授は、すでに1年前にバックの研究を批判し、自分の警告が真剣に受け止められなかったために辞職していた。ヴァン・ベッケルもリン酸メチル化DNAの合成に取り組んでおり、そのようなDNA鎖を作るのがいかに難しいかを知っていた。バックが失脚する1年前、彼は、バックの長い鎖は純粋ではないという結論に達した。それは、ヴァン・ベッケルの研究助手であるクイペルスが、短いリン酸メチル化DNAでさえ安定していないことに気付いたためである。^[20] 1989年5月、彼はバックの研究助手の一人をオランダの製薬会社オルガノンの研究所に招き、彼らの物質をHPLC装置でテストさせた。測定の結果、テスト物質は全く純粋ではなかったが、バックはこの事実を認めなかった。1989年末、ファン・ベッケルがバックに自身の研究の出版草稿を見せたところ、大学側がバックの側に立つという対立が起こった。ファン・ベッケルとクイパースは「費用がかかりすぎるし、生産的ではない」という理由で研究を中止するよう命じられた。^[21]

サイエンス誌での発表後の疑念と批判は、オランダの複数の新聞や科学雑誌で白熱した議論を巻き起こし、大学は最終的に、リン酸メチル化 DNA の純度はまだ調査中であることを認めた。手続きを調査するために委員会が結成され、その結論 (1990 年 8 月 30 日) は、リン酸メチル化 DNA は追跡できないというものだった。また、委員会はバックが学部内からの批判に耳を傾けなかったことを非難した。その結果、バックは学部長を解任された。グッドシュミットはアンチセンス材料をもう一度テストするよう依頼されたが、彼の熱意は冷めており、バックは時間内に純粋なリン酸メチル化 DNA を生成できなかった。

そのため、サイエンス誌に掲載された論文は撤回されなければならなかった。^[17]

2 度目の調査委員会は、その年の終わりに、サイエンス誌での結果の発表は詐欺に近いと報告した。報告書ではまた、バック氏のグループ内での態度は時として許しがたいほどに厳しいものだったとも述べていた。委員会は、それが彼を研究リーダーとして失格だと結論付けた。その結果、バック氏は早期退職を受け入れた。

ヤープ・ハウドシュミットは一般的にこの事件の被害者とみなされていたが、半年後、大手新聞の記者が彼のこの失態における役割を疑問視した。ハウドシュミットはHIV複製の阻害について報告していたが、リン酸メチル化DNAが十分に純粋ではなかったことから、その効果は疑わしいものであった。そのため、第3の委員会がハウドシュミットと彼のグループの研究についても調査した。委員会はハウドシュミットがバックの資料の質をチェックしていなかったと結論付けた。また、結果の解釈と提示にも欠陥があったと彼らは考えた。委員会はハウドシュミットの研究は科学的に不十分であると結論付けた。ハウドシュミットは控訴せず、研究を続けることができた。

ヘンク・バックは、この論争の結果を決して受け入れなかった。彼は、十分に純粋なリン酸メチル化DNAを生成できるという自分の意見を固守した。いくつかのインタビューで、彼は、自分が誠実な間違いを犯したために非難されたと感じていると述べた。彼は、科学雑誌「ヌクレオシド、ヌクレオチド、核酸」 ^[22]に2つの論文を発表し、何が起こったかを再現しようと試み、調査委員会が間違っていたと主張するまでになった。

しかし、今日まで、グードスミットが要求した品質の純粋なリン酸メチル化 DNA 鎖を製造した人は誰もいません。ミラー、ヴァン・ベッケル、バックの努力はすべて、短く不安定な断片に終わりました。この分野の最近の研究は、メチルホスホネートまたはホスホロチオエート DNA に基づいています。現在 (2008 年)、ホスホロチオエートオリゴヌクレオチドに基づくアンチセンス医薬品は、フォミビルセン1 つだけです。

バックは2023年11月27日にティルブルフで93歳で亡くなった。^[1]

• Hagendijk, R. および Meeus, J. (1993)「盲信: 科学をめぐる公的な論争における事実、虚構、詐欺」『科学の公共理解』第 2 巻第 4 号、391-415 ページ。
• Rozendaal, S. (1992) 「Barbertje wil weer werken. Waarom AIDS-onderzoeker Henk Buck moest Hangen」。エルゼビア、1992 年 10 月 21 日、96–100 ページ