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| 名前 | |
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| 推奨されるIUPAC名
(2 S ,2′ S )-2,2′-[(5 S ,6 R ,7 R ,9 R ,11 S ,16 R ,18 S ,19 S )-19-アミノ-11,16,18-トリヒドロキシ-5,9-ジメチルイコサン-6,7-ジイル]ビス[オキシ(2-オキソエタン-2,1-ジイル)]ジブタン二酸 | |
| その他の名前
マクロフシン
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| 識別子 | |
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3Dモデル（JSmol）
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| ECHA 情報カード | 100.150.289 |
| ケッグ |
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パブケム CID
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| ユニ |
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CompTox ダッシュボード ( EPA )
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| プロパティ | |
| Ｃ３４Ｈ５９ＮＯ１５ | |
| モル質量 | 721.838 グラムモル−1 |
| 外観 | 白色から淡白色の粉末 |
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。
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フモニシン B 1は、トウモロコシ、小麦、その他の穀類に主に含まれるFusarium verticillioidesなどの複数のFusarium属カビによって生成される、フモニシンと呼ばれる毒素ファミリーの最も一般的なメンバーです。トウモロコシのフモニシン B1 汚染は、mg/kg レベルで世界中で報告されています。ヒトへの曝露は 1 日あたりマイクログラムからミリグラムのレベルで発生し、トウモロコシ製品が主食である地域で最大となります。
フモニシン B 1は、試験したすべての動物種において肝毒性および腎毒性があります。フモニシンを投与された動物の肝臓または腎臓に現れる最も初期の組織学的変化は、アポトーシスの増加とそれに続く再生細胞増殖です。フモニシンの急性毒性は低いですが、家畜に急速に発症する 2 つの病気の原因として知られています。馬白質脳軟化症と豚肺水腫症候群です。これらの病気は両方とも、スフィンゴ脂質代謝の障害と心血管機能障害を伴います。
歴史
1970年に南アフリカで馬に発生した白質脳軟化症は、トウモロコシがFusarium verticillioides という菌に汚染されていたことと関連していた。[1]これはトウモロコシに関連する最も一般的な種子伝染性菌の1つである。[2]南アフリカのある地域では、ヒトの食道がんの病因における真菌毒素の役割の可能性について別の研究が行われた。この地域に住む人々の食事は自家栽培のトウモロコシであり、食道がんの発生率が高い人々が消費するトウモロコシに最も多く含まれていた菌はF. verticillioidesであった。[2]白質脳軟化症のさらなる発生と、食道がんの発生率が高い特定の地域の人々の出現により、 F. verticillioides に関するさらなる研究が行われた。すぐに彼らは実験的に、F. verticillioides が馬に白質脳軟化症、豚に豚肺水腫を引き起こすことを発見した。ラットに対しては、強い肝毒性と心毒性があることがわかった。1984 年には、この菌がラットに対して肝臓癌を引き起こすことが示された。 [2]これらすべてを引き起こす代謝物の化学的性質は、1984 年時点ではまだ解明されていなかった。菌の発癌性の発見後、F. verticillioidesが産生するマイコトキシンと発癌物質の分離と化学的特徴付けが急務となった。発癌物質の化学的性質が解明されたのは 1988 年になってからであった。フモニシン B 1とフモニシン B 2 は、マイコトキシンおよび実験的発癌プログラムにおいて、 F. verticillioidesの培養物から分離された。[3]構造は科学産業研究評議会と共同で解明されました。[4]固形のイネ培養物中にフモニシンB1のいくつかの異性体が検出されています。[5]現在、100種類以上のフモニシンが知られており、最も重要なものはフモニシンB1 、 B2 、 B3です。[6] [7]
毒物動態
毒物動態に関しては、ヒトに関するデータはありませんが、動物に関する研究は行われています。
吸収
FB 1は食物を介して経口摂取されます。全体的にFB 1の吸収率は低く、6%未満です。[8]ラットに 経口投与されたフモニシンB 1（体重1kgあたり10mg）の吸収率は低い（投与量の3.5%）ですが、速い（Tmax = 1.02時間）。[9] FB 1はヒトの皮膚に著しく浸透しないため、経皮曝露後の全身的な健康リスクは大きくありません。[10]
分布
吸収後、一部は肝臓と腎臓に残留するようです。数週間にわたってフモニシンを含む食事を与えられたラットでは、腎臓のフモニシン濃度は肝臓の約10倍でした。[11]
吸収線量の血漿分布は2コンパートメントオープンモデルと一致し、組織（肝臓、腎臓）の濃度時間の結果は1コンパートメントオープンモデルと一致した。[9]
排泄
ラットにおける消失半減期は、血漿では3.15時間、肝臓では4.07時間、腎臓では7.07時間である。[9] しかし、FB1は、ほとんどが元の形で急速に排泄される。少量は尿中に排泄され、大部分は糞便中に排泄される。[8]
毒性力学
フモニシンは類似性があるため、スフィンゴシン-スフィンガニン-トランスフェラーゼとセラミド 合成酵素を阻害することができ、したがってスフィンゴ脂質の生合成と代謝の競合的阻害剤となります。
図 2 はスフィンゴ脂質代謝（模式図）とフモニシンによる阻害を示しています。フモニシン B 1 は、スフィンゴイド塩基をアシル化する酵素セラミド合成酵素（スフィンゴシンN -アシルトランスフェラーゼ）を阻害します。これにより、2 つの経路によるセラミドの形成がブロックされます。これは、新規スフィンガニンおよび脂肪酸アシル CoA を介した形成と、セラミダーゼによるセラミドの分解によって生成されるスフィンゴシンを介した形成を阻害します。この阻害により、スフィンガニン、スフィンゴシン、およびそれらの 1-リン酸代謝物の濃度が上昇し、複合スフィンゴ脂質の濃度が低下します。スフィンガニンとスフィンゴシンの蓄積は、フモニシン B 1 の毒性の主な原因です[13]スフィンガニンとスフィンゴシンは細胞毒性があり、成長阻害効果があります。また、これらのスフィンゴイド塩基はアポトーシスを誘導します。アポトーシスの増加は、腫瘍誘発を含む毒性効果において重要な役割を果たしているようです。[8]しかし、セラミドの濃度の低下とスフィンゴシン-1-リン酸の濃度の上昇（FB 1摂取 の結果）は、アポトーシスを阻害し、有糸分裂と再生を促進することに言及する必要があります。[13]アポトーシスを阻害する化合物とアポトーシスを誘導する化合物の細胞内濃度のバランスが、細胞の反応を決定します。[14] また、複合スフィンゴ脂質の濃度の低下は、影響を受けた細胞の異常な行動と形態の変化に役割を果たしているようです。[11]
作用機序
提案されている作用機序は図3に示されています。フモニシンB1は、セラミド合成酵素中のスフィンガニン（またはスフィンゴシン）と脂肪酸アシルCoAの両方の空間および静電相互作用を占めます。FB1のスフィンゴイド塩基と構造類似性を持つ部分（アミノペントール部分）はスフィンガニン結合部位と相互作用する可能性があり、一方、負に帯電したトリカルビル酸基は脂肪酸アシルCoA結合部位と相互作用する可能性があります。[8]
FB 1 は脂肪酸アシル CoA 空間も占めているため、アシル CoA はアシル化に必要であるためアシル化されず、FB 1 はセラミド合成酵素のみを阻害します。しかし、トリカルビリン酸基が加水分解によって FB 1から除去されると、結果として生じる生成物 (アミノペントール、AP1) は阻害剤としてだけでなく、セラミド合成酵素の基質としても機能します。アミノペントールはセラミド合成酵素によってアシル化され、N-パルミトイル-AP1 を形成します。[13]これは、FB 1のアミノペントール部分が酵素内のスフィンガニンの空間を占めているという示唆を裏付けています。N-パルミトイル-AP1 はセラミド合成酵素のさらに強力な阻害剤であるため、ニクスタマリゼーションされたフモニシンの毒性に役割を果たしている可能性があります。[13]
毒性効果
フモニシン B1 のリスクは、世界保健機関の国際化学物質安全性計画と欧州委員会の食品科学委員会によって評価されています。彼らは、 FB 1、 FB 2、 FB 3の単独または組み合わせでの耐容一日摂取量を体重1kgあたり2μgと決定しました。[15] 現在まで、フモニシン B 1のヒトにおける動態と代謝については何も報告されていません。他の動物では多くの研究が行われていますが、ヒトと比べることはできないかもしれません。マウスでは FB 1の排出は非常に速いですが、ヒトでは体重を考えるとはるかに遅い可能性があります。[6]フモニシン B 1 の毒性作用を引き起こす可能性のある経路はいくつかあります。ほとんどの毒性作用は、セラミド合成酵素の阻害によるスフィンゴ脂質代謝の変化によるものです。活性酸素種の生成が起こる可能性があります。これにより酸化ストレスが増加し、脂質過酸化が誘発され、細胞が損傷する可能性があります。これと一致して、いくつかの研究では肝臓中のグルタチオンのレベルが低下したことが示されましたが、他の研究ではグルタチオンのレベルがさらに上昇したことが示されました。[6]細胞毒性効果も報告されています。[6] FB 1への曝露によるもう1つの効果はアポトーシスです。これは、さまざまな細胞や組織で観察されています。セラミド合成酵素の阻害はこの効果の原因ではありません。主な要因は、DNA断片化とカスパーゼ3の活性化である可能性があります。[6] FB 1には免疫毒性効果もありますが、免疫系への影響を明確に把握するには、さらに多くの研究が必要です。
人間に対する毒性影響
神経管欠損
神経管欠損症は、神経管が閉じないことで胎児の脳と脊髄に生じる異常である。[16]疫学的研究と臨床試験では、葉酸欠乏症が神経管欠損症の主な危険因子であると指摘されている。[17] FB1はスフィンゴ脂質の代謝を阻害するため、葉酸の吸収に影響を及ぼし、神経管欠損症を引き起こす可能性がある。[6] 1990年と1991年に、テキサス州とメキシコの国境沿いで神経管欠損症が突然発生した。この発生は、過去数年間にトウモロコシで観察された高レベルのFB1が原因である可能性があると考えられている。[ 18]トウモロコシの消費量が多い中国と南アフリカの地域でも、神経管欠損症の有病率が高い。[6] [19]
食道がん
F. verticillioidesの発生とヒトの食道がんには関係があると考えられています。社会経済的地位の低さと、トウモロコシと小麦を主食とする多様性の少ない食事は、食道がんの発症と関連しています。[6]これは、さまざまな国の疫学研究から導き出されたものです。他の研究では、食道がんの発生率が高い地域で栽培されているトウモロコシには、 FB 1、FB 2、F. verticillioidesの濃度が高いことが示されています。これは、トウモロコシ中のF. verticillioides、FB 1、FB 2のレベルが低い地域とは対照的です。[20]さらに、トウモロコシの摂取量が多い人は、摂取量が少ない人よりも食道がんを発症するリスクが高いようです。これは、食道がんの発生率が高いイタリア、イラン、ケニア、ジンバブエ、米国、ブラジルの地域の人々に観察されています。[21] スフィンゴ脂質レベルとがん発生率の関係に関する別の研究では、血清スフィンゴ脂質と食道がんのリスクの間に有意な関係は示されませんでした。これは非常に注目に値することです。なぜなら、スフィンゴ脂質のスフィンガニンとスフィンゴシンのレベルの上昇は、FB 1への曝露のバイオマーカーであると考えられているからです。[6]
急性真菌中毒症
急性真菌中毒症は、真菌に汚染された食品による食中毒である。1995年、インドの27の村で下痢と腹痛を特徴とする病気の発生が起きた。これは、雨による被害でカビの生えたモロコシとトウモロコシを食べたことが原因だった。この発生は調査され、真菌中毒症は無酵母パンの摂取と関連していることが判明した。トウモロコシとモロコシのサンプルが各家庭から採取され、検査された。トウモロコシとモロコシはフザリウムとアスペルギルスに汚染されており、影響を受けていない家庭のサンプルと比較してFB1の濃度が高かった。[ 6]
動物に対する毒性効果
動物におけるFB1の毒性効果については多くの研究が行われてきました。生体内研究では、肝臓と腎臓が主な標的臓器であることが示されています。[6]フモニシンは動物では吸収されにくく、急速に排出され、代謝されません。[22]豚とネズミではFB1が広く分布しており、少量は肝臓と腎臓にのみ蓄積することがわかっています。ベルベットモンキーでは、FB1の一部が腸内で部分的に加水分解されます。[6]
発がん性
FB 1に曝露されたラットとマウスでは腫瘍形成が起こった。この主題についてはいくつかの研究が行われてきた。使用されたマウスの系統によって、異なる癌が示された。[6] FB 1は非遺伝毒性であることが示された。したがって、癌発生の原因となるメカニズムは別のところにあるはずである。フモニシン B 1による癌発生の重要なメカニズムは、酸化損傷 (活性酸素種の生成) と脂質過酸化である可能性がある。肝臓および腎臓の腫瘍は、FB 1によるアポトーシスによるものである可能性もある。これに対する反応として、細胞の継続的な再生が起こり、癌を引き起こす可能性がある。スフィンゴ脂質代謝の乱れが、毒性効果の場合と同様に、 FB 1誘発性発癌性の原因因子であると思われる。 [6] これらすべての動物研究に基づき、FB 1は国際癌研究機関 (IARC) によってヒトに対して発癌性の可能性がある (グループ 2B) と分類されている。[23]
豚肺水腫
FB1による豚の肺水腫は、 1981 年にF. verticillioidesに汚染されたトウモロコシに曝露した後に豚が肺水腫を起こしたという最初の報告を受けて、集中的に研究されています。特に肺、心臓、腎臓、肝臓の組織でスフィンゴ脂質の生合成の変化が報告されています。FB1 濃度が 16 mg/kg 体重 (>92 ppm) を超える飼料に曝露してから 4～7 日以内に致死的な肺水腫が発生しました。10 ppm の投与量では、より軽度の肺水腫が引き起こされました。[6]
馬白質脳軟化症
白質脳軟化症は馬の神経毒性疾患である。20世紀にこの疾患が流行したため、多くの研究が行われた。明らかにFB1がこの疾患の原因であった。肝臓障害を示す血清酵素レベルの上昇が示された。通常、スフィンガニン/スフィンゴシン比の上昇によって観察される。FB1はスフィンガニン/スフィンゴシン比の上昇により、心血管機能を誘発する可能性がある。これが白質脳軟化症を引き起こす主な要因の1つである可能性がある。[24]
実験動物における毒性
ラットにFB1を最大90日間与えた場合の影響は通常、腎毒性でした。異なる系統のラット間では、 FB1に対する感受性が異なりました。腎臓では、主な影響はアポトーシスでした。また、尿細管の萎縮と再生、腎臓重量の減少も報告されました。[6]ラットの肝臓に対する組織病理学的影響は、短期および長期の曝露後に報告されました。主な原因はアポトーシスでした。マウスは、ラットと比較して腎毒性の影響にあまり敏感ではないようです。マウスの腎臓では、高用量曝露による組織学的変化はほとんど見られませんでした。肝臓は、マウスの主な標的臓器でもありました。病理はラットと同様で、アポトーシスと肝細胞過形成が見られます。[6] フモニシンB1は、用量が母体毒性である場合、胚毒性である可能性があります。遺伝毒性に関する多くの研究では、変異誘発効果は示されていません。フモニシンは活性酸素種の生成によってDNAを直接損傷する可能性があります。[6]マウスの胚をFB1 に曝露したところ、スフィンゴ脂質の合成と成長が阻害されました。神経管欠損を引き起こしました。葉酸の吸収は劇的に阻害されました。曝露後の葉酸治療により、神経管欠損が50～65%減少しました。[6]
許容一日摂取量
フモニシンB1のリスクは、世界保健機関の国際化学物質安全性計画と欧州委員会の食品科学委員会によって評価されています。彼らは、FB1、FB2、FB3の単独または組み合わせでの許容一日摂取量を体重1kgあたり2μgと決定しました。[15]
解毒
FB 1によるセラミド合成酵素の阻害は、非共有結合による結合であるため可逆的であると考えられる。この可逆性を誘発する要因としては、細胞内の FB 1濃度の低下と、セラミド合成酵素の基質の細胞内濃度の上昇が考えられる。[13]また、蓄積されたスフィンガニンとスフィンゴシンの除去速度も解毒に影響する。FB 1の代謝と生体内変換に関する情報は非常に少ない。しかし、部分的に加水分解された FB 1 と完全に加水分解された FB 1 はベルベットモンキーの糞便中に回収されたが、胆汁中には回収されなかったことから、代謝は腸内で起こる可能性が高い。[8] FB 1 のバイオアベイラビリティは、フモニシンに汚染されたトウモロコシを酵母 Saccharomyces cerevisiae の細胞壁から抽出したグルコマンナンで処理することで低下させることができる。これらの多糖類は特定のマイコトキシンと結合することができ、フモニシンに対しては67%の結合能力を持っています。[25]
参考文献
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外部リンク
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