濾胞樹状細胞肉腫

FDC細胞の増殖は、濾胞過形成、濾胞性リンパ腫、結節性リンパ球優位型ホジキン病、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫など、多くの腫瘍性疾患の特徴である。^{[ 11 ]} 1986年にようやく独立した疾患として認識されたにもかかわらず、FDCSの診断は依然として困難である。FDC細胞は大きく、2つの核を持ち、リンパ球とクラスターを形成するため、染色で区別するのが難しい。これらの細胞は、FDCマーカーCD21、CD35、R4/23、クラスターリン、KiM4pを使用した免疫染色で最もよく可視化される。^{[ 11 ]}マーカー分析により、細胞型の起源についても議論が巻き起こっている。この細胞は、白血球共通抗原であるCD45と単球共通抗原であるCD15を共発現している。^{[ 7 ]}染色に関する議論や困難さから、病理診断には形態学的、細胞化学的、電子顕微鏡分析も必要となることが多い。^{[ 7 ]}

FDCS腫瘍内で見られる細胞異常は、診断目的で利用されてきた。特徴的に、FDCSは微小管網状構造（MTRS）を有し、細胞内クラスターリンのレベルが増加している。^{[ 12 ] [ 13 ]} MTRSは、細胞分裂中に有糸分裂紡錘体を含む多くの構造の微小管形成に寄与する。これは、増殖シグナル伝達、成長活性化、複製不死化など、がんの多くの特徴に寄与する。^{[ 14 ]}クラスターリンは、細胞残骸の除去を助け、アポトーシスに関与するヘテロ二量体タンパク質である。クラスターリンは染色することでFDCSを区別するのに役立ち、細胞死への抵抗性や成長抑制因子の回避など、がんの多くの重要な特徴に関与している。^{[ 14 ]}

濾胞樹状細胞肉腫が発見された当時、化学療法や放射線療法が濾胞樹状細胞肉腫に及ぼす影響に関する情報は皆無でした。医師ができる最善のことは、既存の化学療法剤を試すことでした。化学療法の臨床的利点の証拠がなかったため、最初の症例の多くは完全切除および/または放射線療法のみで治療されました。しかし、手術のみを一次治療として受けた31人の患者のうち12人が再発しました。^{[ 7 ]}手術と放射線療法を受けた患者のうち、8人中2人が再発しました。^{[ 7 ]}より良い治療選択肢が必要であることが明らかになりました。リンパ腫と非常に似ているため、医師は濾胞樹状細胞肉腫患者に一般的な白血病および非ホジキンリンパ腫の化学療法レジメンであるCHOPを使用し始めました。

CHOP療法は、シクロホスファミド、ドキソルビシン、オンコビン、プレドニゾン（CHOP）から構成されます。これらはすべて、がん細胞に共通するさまざまな経路を利用します。シクロホスファミドは細胞増殖を遅らせたり停止させたりします。急速に分裂する細胞、つまり増殖シグナルが自己充足的で抗増殖シグナルに感受性のないがん細胞を標的とします。さらに重要なことに、シクロホスファミドの生物学的作用は用量依存的です。^{[ 15 ]}高用量では非常に細胞毒性が高く、その代謝物であるホスホラミドはグアニンのN7位にアルキル基を付加し、増殖停止と細胞死を引き起こします。この代謝物は細胞質アルデヒド脱水素酵素（ALDH）レベルが低い細胞でのみ生成されるため、骨髄などの他の非がん細胞に対する化学療法毒性は比較的低くなります。また、免疫抑制剤であり、炎症反応を減少させます。低用量では細胞毒性は低いものの、抗血管新生作用を示します。そのメカニズムは完全には解明されていませんが、腫瘍微小環境内およびその周辺で産生されるVEGF成長因子に干渉すると考えられています。^{[ 16 ]}

ドキソルビシンは、DNAにインターカレーションすることで細胞の増殖と複製を阻害します。これにより、トポイソメラーゼIIがDNA鎖を弛緩させるのを止め、転写を阻害します。最近の研究では、ドキソルビシンが PI3K/AKT/mTOR経路に関与している可能性も示されています。^{[ 17 ]}がんの重要な特徴であるAktは、アポトーシスを阻害することで細胞生存経路の一部となっています。Aktが血管新生と血管成熟に関与しているという証拠もあります。 ^{[ 18 ]} PI3K/AKT/mTOR経路の活性化は、細胞内でのVEGF産生を媒介します。^{[ 18 ]}したがって、ドキソルビシンはがん治療において二重の役割を果たします。すなわち、細胞生存を阻害し（アポトーシスを引き起こし）、血管新生を減少させます。

オンコビン（一般的にはビンクリスチンとして知られる）は有糸分裂阻害剤です。チューブリン二量体に結合し、細胞骨格や紡錘体などの微小管構造の形成を阻害します。この薬剤は厳密にはがん細胞のみを標的とするわけではありませんが、がん細胞は微小管の平均ターンオーバー率が高いため、オンコビンの細胞毒性に対してより感受性が高くなります。CHOP併用療法の最後の薬剤であるプレドニゾンは、免疫抑制剤として作用するコルチコステロイドです。

CHOP療法を受けたFDCS患者ではいくつかの結果が見られましたが、一貫性に欠けていました。別の癌用に設計された化学療法レジメンを使用することは、時代遅れの「試行錯誤」的な疾患治療方法です。2008年にFDCSの最大規模のレビューが98人の患者を対象とした後向き分析として発表され、著者らは補助療法なしの手術をFDCS治療の標準とすることを推奨しました。^{[ 19 ]}手術のみで治療された患者の再発率は40%で、手術後に補助療法を受けた患者の再発率に有意な差はありませんでした。^{[ 19 ]}放射線療法および/または化学療法は、患者の無病生存率の改善に有意な効果はありませんでした。しかし、癌の特徴に関する理解が進むにつれて、FDCSを特異的に標的として治療するための新しいアプローチが開発されています。

そのような進歩の一つが、ドキソルビシンの送達である。ドキソルビシンはアポトーシスを効果的に誘導するが、体内からすぐに濾過されてしまう。PEGリポソームにドキソルビシンを封入することで、循環時間と腫瘍への局在性が大幅に向上する。^{[ 3 ]}癌性腫瘍は特徴的に広範な血管新生と漏出性血管を有しており、これによりPEGリポソームが腫瘍内に自然に蓄積する。また、これにより患者はより少ない量の薬剤を服用でき、副作用も少なくなる。

最近の症例では、タキソテールとゲムシタビンによる治療も始まって​​いる。タキソテールはCHOPで使用されるオンコビンに似ており、βチューブリンに不可逆的に結合して微小管の形成を阻害する。タキソテールにはさらに利点があり、bcl-2をリン酸化して抗アポトーシス経路を阻害する。^{[ 20 ]}タキソテールの癌の主要経路に対する二重の効果により、オンコビンよりも強力な薬剤となっている。ゲムシタビンはヌクレオシド類似体であり、複製中にDNAに組み込まれるとアポトーシスを引き起こす。2'炭素原子上のフッ素が他のヌクレオシドの結合を阻害する。^{[ 21 ]}しかし、この併用療法で最も重要な部分は、薬剤間の相乗効果である。研究者はメカニズムを完全には解明していないが、タキソテールとゲムシタビンを併用すると相乗効果が得られるという証拠がある。^{[ 22 ] [ 23 ]}これにより、各薬剤の投与量を減らし、アポトーシス反応を高めることが可能になります。