DNA進化のモデル

DNA配列の進化に関するさまざまなマルコフ モデルが提案されています。^[1] これらの置換モデルは、進化の過程で1つのヌクレオチドが別のヌクレオチドに置き換わる速度を記述するために使用されるパラメータの点で異なります。これらのモデルは、分子系統解析で頻繁に使用されます。特に、ツリーの尤度の計算（ツリー推定に対するベイズ法および最大尤度法）中に使用され、シーケンス間の観察された差異からシーケンス間の進化距離を推定するために使用されます。

これらのモデルは、DNA の進化を 4 つの離散状態の連続として現象的に記述したものです。これらのマルコフ モデルは、突然変異のメカニズムや自然選択の作用を明示的には描写していません。むしろ、さまざまな変化の相対的な速度を記述しています。たとえば、突然変異の偏りと、保守的な変化を好む純化選択は、進化する配列における転座と比較して遷移の速度が比較的高い原因であると考えられます。ただし、以下で説明する Kimura (K80) モデルは、両方の力の影響を、転座に対する遷移の相対的な速度を反映するパラメーターで捉えることのみを試みています。

シーケンスの進化分析は、さまざまな時間スケールで行われます。したがって、これらのモデルを異なる状態間の瞬間的な変化率 (以下のQマトリックス) で表現すると便利です。ある位置での開始 (祖先) 状態、モデルのQマトリックス、祖先以降に発生したと予想される変化の数を表す枝の長さが与えられれば、子孫シーケンスが 4 つの状態それぞれを持つ確率を導き出すことができます。この速度マトリックスから確率マトリックスへの変換の数学的詳細は、置換モデルページの置換モデルの数学的セクションで説明されています。瞬間的な変化率でモデルを表現することで、系統樹の各枝 (または、分析に多数のペアワイズ シーケンス比較が含まれる場合は各比較) に対して多数のパラメーターを推定する必要がなくなります。

このページで説明するモデルは、配列セット内の単一部位の進化を記述します。これらのモデルは、異なる部位が独立して進化し、同じように分布しているという単純化された仮定を行うことで、遺伝子座全体の進化を分析するためによく使用されます。この仮定は、部位が中立的に進化していると仮定できる場合は正当化される可能性があります。配列の進化に対する自然選択の主な影響が一部の部位を制約することである場合、部位間の速度不均一性のモデルを使用できます。このアプローチにより、相対的な置換率のマトリックスを 1 つだけ推定し、部位間の総置換率の分散を記述する別のパラメーター セットを推定できます。

連続時間 マルコフ連鎖には、通常の遷移行列に加えて、時間によってパラメータ化される。具体的には、状態が の場合、遷移行列 ${\displaystyle t}$${\displaystyle E_{1},E_{2},E_{3},E_{4}}$

${\displaystyle P(t)={\big (}P_{ij}(t){\big )}}$ここで、各エントリは、状態 が時間 内に状態 に変化する確率を指します。${\displaystyle P_{ij}(t)}$${\displaystyle E_{i}}$${\displaystyle E_{j}}$${\displaystyle t}$

例: DNA配列の置換プロセス ( Jukes–Cantor、 Kimuraなど) を連続時間形式で モデル化します。対応する遷移行列は次のようになります。

${\displaystyle P(t)={\begin{pmatrix}p_{\mathrm {AA} }(t)&p_{\mathrm {AG} }(t)&p_{\mathrm {AC} }(t)&p_{\mathrm {AT} }(t)\\p_{\mathrm {GA} }(t)&p_{\mathrm {GG} }(t)&p_{\mathrm {GC} }(t)&p_{\mathrm {GT} }(t)\\p_{\mathrm {CA} }(t)&p_{\mathrm {CG} }(t)&p_{\mathrm {CC} }(t)&p_{\mathrm {CT} }(t)\\p_{\mathrm {TA} }(t)&p_{\mathrm {TG} }(t)&p_{\mathrm {TC} }(t)&p_{\mathrm {TT} }(t)\end{pmatrix}}}$

ここで、左上と右下の2×2ブロックは遷移確率に対応し 、右上と左下の2×2ブロックは転換確率に対応します。

仮定: ある時刻 にマルコフ連鎖が状態 にある場合、時刻 に状態にある確率は、およびのみに依存します。これにより、その確率を と表記できます。 ${\displaystyle t_{0}}$${\displaystyle E_{i}}$${\displaystyle t_{0}+t}$${\displaystyle E_{j}}$${\displaystyle i}$${\displaystyle j}$${\displaystyle t}$${\displaystyle p_{ij}(t)}$

定理:連続時間遷移行列は次を満たす:

${\displaystyle P(t+\tau )=P(t)P(\tau )}$

注:ここでは、遷移という単語の 2 つの意味が混同されている可能性があります。(i)マルコフ連鎖の文脈では、遷移は 2 つの状態間の変化を表す一般的な用語です。(ii) DN​​A 配列のヌクレオチド変化の文脈では、遷移は 2 つのプリン (A ↔ G) または 2 つのピリミジン (C ↔ T) 間の交換を表す特定の用語です (詳細については、遺伝学における遷移に関する記事を参照してください)。対照的に、1 つのプリンと 1 つのピリミジン間の交換は転座と呼ばれます。

塩基置換によって時間とともに進化する固定長mのDNA配列を考える。m個の部位がたどるプロセスはマルコフ独立で、同一分布であり、プロセスは時間とともに一定であると仮定する。特定の部位について、

${\displaystyle {\mathcal {E}}=\{A,\,G,\,C,\,T\}}$

サイトの可能な状態の集合であり、

${\displaystyle \mathbf {p} (t)=(p_{A}(t),\,p_{G}(t),\,p_{C}(t),\,p_{T}(t))}$

それぞれの時刻における確率。2つの異なる について、 を状態 から状態 への遷移率とする。同様に、任意の について、から への変化率の合計を とする。${\displaystyle t}$${\displaystyle x,y\in {\mathcal {E}}}$${\displaystyle \mu_{xy}\}$${\displaystyle x}$${\displaystyle y}$${\displaystyle x}$${\displaystyle x}$

${\displaystyle \mu _{x}=\sum _{y\neq x}\mu _{xy}\,.}$

時間の小さな増分に対する確率分布の変化は次のように表される。 ${\displaystyle p_{A}(t)}$${\displaystyle \Delta t}$

${\displaystyle p_{A}(t+\Delta t)=p_{A}(t)-p_{A}(t)\mu _{A}\Delta t+\sum _{x\neq A}p_{x}(t)\mu _{xA}\Delta t\,.}$

言い換えれば、（頻度主義の言語では）ある時点におけるの頻度は、ある時点における の頻度から失われたの頻度を引いて、新たに作成されたの頻度を加えたものに等しくなります。 ${\displaystyle A}$${\displaystyle t+\Delta t}$${\displaystyle t}$ ${\displaystyle A}$ ${\displaystyle A}$

確率、、 についても同様に表される。これらの式は簡潔に次のように表すことができる。 ${\displaystyle p_{G}(t)}$${\displaystyle p_{C}(t)}$${\displaystyle p_{T}(t)}$

${\displaystyle \mathbf {p} (t+\Delta t)=\mathbf {p} (t)+\mathbf {p} (t)Q\Delta t\,,}$

どこ

${\displaystyle Q={\begin{pmatrix}-\mu _{A}&\mu _{AG}&\mu _{AC}&\mu _{AT}\\\mu _{GA}&-\ mu _{G}&\mu _{GC}&\mu _{GT}\\\mu _{CA}&\mu _{CG}&-\mu _{C}&\mu _{CT}\\\mu _{TA}&\mu _{TG}&\mu _{TC}&-\mu _{T}\end{pmatrix}}}$

はレート行列として知られています。定義により、 の各行の要素の合計はゼロに等しいことに注意してください。したがって、 ${\displaystyle Q}$

${\displaystyle \mathbf {p} '(t)=\mathbf {p} (t)Q\,.}$

定常過程（時間tに依存しない）の場合、この微分方程式を解くことができる。まず、 ${\displaystyle Q}$

${\displaystyle P(t)=\exp(tQ),}$

ここで、は行列の指数を表します。結果として、 ${\displaystyle \exp(tQ)}$${\displaystyle tQ}$

${\displaystyle \mathbf {p} (t)=\mathbf {p} (0)P(t)=\mathbf {p} (0)\exp(tQ)\,.}$

マルコフ連鎖が既約 である場合、つまり、ある状態からある状態へ（場合によっては複数のステップで）常に移行できる場合、それはエルゴードでもあります。その結果、それは唯一の定常分布を持ちます。ここで、 は、マルコフ連鎖が無限の時間実行された後に状態に費やされた時間の割合に対応します。DNA進化では、各サイトで共通のプロセスを仮定すると、定常頻度は平衡塩基組成に対応します。実際、定常分布はを満たすので、現在の分布が 定常分布である場合、次の式が成り立つことがわかります。${\displaystyle x}$${\displaystyle y}$ ${\displaystyle {\boldsymbol {\pi }}=\{\pi _{x},\,x\in {\mathcal {E}}\}}$${\displaystyle \pi _{x}}$${\displaystyle x}$${\displaystyle \pi _{A},\,\pi _{G},\,\pi _{C},\,\pi _{T}}$${\displaystyle {\boldsymbol {\pi }}}$${\displaystyle {\boldsymbol {\pi }}Q=0}$${\displaystyle \mathbf {p} (t)}$${\displaystyle {\boldsymbol {\pi }}}$

${\displaystyle {\mathbf {p} '(t)=\mathbf {p} (t)Q={\boldsymbol {\pi }}}Q=0\,.}$

つまり、 の周波数は変化しません。 ${\displaystyle p_{A}(t),\,p_{G}(t),\,p_{C}(t),\,p_{T}(t)}$

定義: 定常マルコフ過程は、(定常状態において) 状態 から への変化量が から への変化量に等しい場合、時間可逆的である(ただし、2つの状態は異なる頻度で発生する可能性がある)。これは次のことを意味する。 ${\displaystyle x\ }$${\displaystyle y\ }$${\displaystyle y\ }$${\displaystyle x\ }$

${\displaystyle \pi _{x}\mu _{xy}=\pi _{y}\mu _{yx}\ }$

すべての定常プロセスが可逆的であるわけではありませんが、最も一般的に使用される DNA 進化モデルは時間の可逆性を前提としており、これは合理的な仮定であると考えられています。

時間可逆性の仮定の下で、とすると、次のことが簡単にわかります。 ${\displaystyle s_{xy}=\mu _{xy}/\pi _{y}\ }$

${\displaystyle s_{xy}=s_{yx}\ }$

定義 対称項は、状態との間の交換可能性と呼ばれます。言い換えると、 は、状態 から状態 への遷移の結果である状態の頻度の割合です。 ${\displaystyle s_{xy}\ }$${\displaystyle x\ }$${\displaystyle y\ }$${\displaystyle s_{xy}\ }$${\displaystyle x\ }$${\displaystyle y\ }$${\displaystyle x\ }$

系 速度行列の 12 個の非対角要素(行の合計が 0 になるため、非対角要素によって対角要素が決定されることに注意)は、9 つ​​の数値によって完全に決定できます。これらは、6 つの交換可能性項と 3 つの定常頻度(定常頻度の合計が 1 になるため) です。${\displaystyle Q\ }$${\displaystyle Q\ }$${\displaystyle \pi _{x}\ }$

現存する配列を比較することにより、配列の相違の量を判定できます。この相違の生の測定値は、配列を分ける経路に沿って発生した変更の数に関する情報を提供します。配列間の相違点 (ハミング距離) を単純に数えると、複数のヒットがあるために置換の数を過小評価することがよくあります (ホモプラスティを参照)。発生した変更の正確な数を推定することは困難であり、通常は必要ありません。代わりに、系統解析における枝の長さ (および経路の長さ) は通常、サイトあたりの予想される変更の数で表されます。経路の長さは、時間における経路の持続時間と平均置換率の積です。それらの積は推定できますが、置換率と時間は配列の相違から特定できません。

このページの速度行列の説明は、異なる置換の相対的な大きさを正確に反映していますが、これらの速度行列は、分岐長 1 で 1 つの予想される変化が生じるようにスケーリングされていません。このスケーリングは、行列のすべての要素に同じ係数を掛けるか、単に分岐長をスケーリングすることによって実行できます。スケーリング係数を表すために β を使用し、サイトあたりの予想される置換数で測定された分岐長を表すために ν を使用する場合、以下の遷移確率の式では μ tの代わりに βν が使用されます。 ν はデータから推定されるパラメーターであり、分岐長と呼ばれますが、β は速度行列から計算できる数値にすぎないことに注意してください (独立した自由パラメーターではありません)。

β の値は、状態のフラックスの期待率を 1 に強制することで求められます。速度行列 ( Q行列) の対角要素は、各状態から出る速度の -1 倍を表します。時間可逆モデルの場合、平衡状態の頻度がわかっています (これらは単に状態iの π _iパラメータ値です)。したがって、各状態からのフラックスの合計を、そのクラスに含まれると予想されるサイトの割合で重み付けして計算することで、予想される変化率を求めることができます。β をこの合計の逆数に設定すると、スケールされたプロセスの期待フラックスが 1 になることが保証されます。

${\displaystyle \beta =1/\left(-\sum _{i}\pi _{i}\mu _{ii}\right)}$

たとえば、Jukes-Cantorでは、各状態を離れる速度が3μ/4であるため、スケーリング係数は4/(3μ)になります。

JC69、JukesとCantorの1969年モデル^[2]は、最も単純な置換モデルです。いくつかの仮定があります。これは、等しい塩基頻度と等しい突然変異率を仮定しています。したがって、このモデルの唯一のパラメータは、全体的な置換率です。前述のように、平均率を1に正規化すると、この変数は定数になります。 ${\displaystyle \left(\pi _{A}=\pi _{G}=\pi _{C}=\pi _{T}={1 \over 4}\right)}$${\displaystyle \mu }$

${\displaystyle Q={\begin{pmatrix}{*}&{\mu \over 4}&{\mu \over 4}&{\mu \over 4}\\{\mu \over 4}&{*}&{\mu \over 4}&{\mu \over 4}\\{\mu \over 4}&{\mu \over 4}&{*}&{\mu \over 4}\\{\mu \over 4}&{\mu \over 4}&{\mu \over 4}&{*}\end{pmatrix}}}$

${\displaystyle P={\begin{pmatrix}{{1 \over 4}+{3 \over 4}e^{-t\mu }}&{{1 \over 4}-{1 \over 4}e^{-t\mu }}&{{1 \over 4}-{1 \over 4}e^{-t\mu }}&{{1 \over 4}-{1 \over 4}e^{-t\mu }}\\\\{{1 \over 4}-{1 \over 4}e^{-t\mu }}&{{1 \over 4}+{3 \over 4}e^{-t\mu }}&{{1 \over 4}-{1 \over 4}e^{-t\mu }}&{{1 \over 4}-{1 \over 4}e^{-t\mu }}\\\\{{1 \over 4}-{1 \over 4}e^{-t\mu }}&{{1 \over 4}-{1 \over 4}e^{-t\mu }}&{{1 \over 4}+{3 \over 4}e^{-t\mu }}&{{1 \over 4}-{1 \over 4}e^{-t\mu }}\\\\{{1 \over 4}-{1 \over 4}e^{-t\mu }}&{{1 \over 4}-{1 \over 4}e^{-t\mu }}&{{1 \over 4}-{1 \over 4}e^{-t\mu }}&{{1 \over 4}+{3 \over 4}e^{-t\mu }}\end{pmatrix}}}$

枝の長さをサイトあたりの予想される変化数で測定すると、次のようになります。 ${\displaystyle \nu }$

${\displaystyle P_{ij}(\nu )=\left\{{\begin{array}{cc}{1 \over 4}+{3 \over 4}e^{-4\nu /3}&{\mbox{ if }}i=j\\{1 \over 4}-{1 \over 4}e^{-4\nu /3}&{\mbox{ if }}i\neq j\end{array}}\right.}$

注目すべきは、 は行列の任意の列 (または行) の合計に時間を掛けたものを表し、置換率が に等しい場合、特定のサイトごとに (サイトごとに) 時間内に予想される置換数(分岐期間) を意味することです。 ${\displaystyle \nu ={3 \over 4}t\mu =({\mu \over 4}+{\mu \over 4}+{\mu \over 4})t}$${\displaystyle Q}$${\displaystyle t}$${\displaystyle \mu }$

2つの配列間で異なる部位の割合を考えると、2つの配列間の進化距離（予想される変化の数で）のJukes-Cantor推定値は次のように表される。 ${\displaystyle p}$

${\displaystyle {\hat {d}}=-{3 \over 4}\ln({1-{4 \over 3}p})={\hat {\nu }}}$

この式の は、しばしば -距離と呼ばれます。これは、 Jukes–Cantor 距離補正を計算するには十分な統計ですが、後続のより複雑なモデルでの進化距離の計算には十分ではありません (また、後続の式で使用される は「 -距離」と同じではないことにも注意してください)。 ${\displaystyle p}$${\displaystyle p}$${\displaystyle p}$${\displaystyle p}$

K80、Kimura 1980 モデル^[3]は、 Kimura の 2 パラメータ モデル(またはK2P モデル)とも呼ばれ、遷移( 、つまりプリンからプリンへ、または、つまりピリミジンからピリミジンへ) とトランスバージョン(プリンからピリミジンへ、またはその逆) を区別します。Kimura によるこのモデルの元の記述では、α と β を使用してこれらのタイプの置換の速度を示していましたが、現在では、トランスバージョンの速度を 1 に設定し、κ を使用して遷移/トランスバージョンの速度比を示すのが一般的です (以下に示すように)。K80 モデルでは、すべての塩基が等しく頻繁に出現すると想定しています ( )。 ${\displaystyle A\leftrightarrow G}$${\displaystyle C\leftrightarrow T}$${\displaystyle \pi _{A}=\pi _{G}=\pi _{C}=\pi _{T}={1 \over 4}}$

、、、およびにそれぞれ対応する列を持つレート行列 。 ${\displaystyle Q={\begin{pmatrix}{*}&{\kappa }&{1}&{1}\\{\kappa }&{*}&{1}&{1}\\{1}&{1}&{*}&{\kappa }\\{1}&{1}&{\kappa }&{*}\end{pmatrix}}}$${\displaystyle A}$${\displaystyle G}$${\displaystyle C}$${\displaystyle T}$

キムラの2パラメータ距離は次のように与えられます。

${\displaystyle K=-{1 \over 2}\ln((1-2p-q){\sqrt {1-2q}})}$

ここで、p は遷移的差異を示すサイトの割合であり、 q はトランスバージョン的差異を示すサイトの割合です。

K81、Kimura 1981 モデル^[4]は、 Kimura の 3 パラメータ モデル(K3P モデル) または Kimura 3 置換型 (K3ST) モデルとも呼ばれ、遷移の速度が異なり、2 つの異なるタイプのトランスバージョンがあります。2 つのトランスバージョンタイプは、ヌクレオチドの弱い/強い特性を保存するタイプ (つまり、および、記号^[4]で示される) と、ヌクレオチドのアミノ/ケト特性を保存するタイプ (つまり、および、記号^[4]で示される) です。K81 モデルでは、すべての平衡塩基頻度が等しい (つまり、) と仮定しています。 ${\displaystyle A\leftrightarrow T}$${\displaystyle C\leftrightarrow G}$${\displaystyle \gamma }$ ${\displaystyle A\leftrightarrow C}$${\displaystyle G\leftrightarrow T}$${\displaystyle \beta }$ ${\displaystyle \pi _{A}=\pi _{G}=\pi _{C}=\pi _{T}=0.25}$

、、、およびにそれぞれ対応する列を持つレート行列 。 ${\displaystyle Q={\begin{pmatrix}{*}&{\alpha }&{\beta }&{\gamma }\\{\alpha }&{*}&{\gamma }&{\beta }\\{\beta }&{\gamma }&{*}&{\alpha }\\{\gamma }&{\beta }&{\alpha }&{*}\end{pmatrix}}}$${\displaystyle A}$${\displaystyle G}$${\displaystyle C}$${\displaystyle T}$

K81モデルは距離推定にK80（K2P）モデルよりもあまり使用されず、最尤系統学において最も適合するモデルになることはめったにありません。これらの事実にもかかわらず、K81モデルは数理系統学の文脈で研究され続けています。^{[5] [6] [7]重要な特性の1つは、サイトパターンがK81モデルの下で進化するヌクレオチドを含むツリー上で生成されたと仮定して、}アダマール変換を実行できることです。^{[8] [9] [10]}

系統学の文脈で使用された場合、アダマール変換は、一連の枝の長さが与えられた場合に予想されるサイトパターン頻度を計算するための簡潔で完全に可逆な手段を提供します（またはその逆）。多くの最尤計算とは異なり、、、の相対値は枝間で異なる可能性があり、アダマール変換はデータがツリーに適合しないという証拠を提供することさえあります。アダマール変換は、サイト間の速度の異質性に対応するためにさまざまな方法と組み合わせることもできます。^[11]最尤系統学で通常使用される離散近似ではなく連続分布を使用します（ただし、特定のサイト間の速度の異質性分布を使用するには、アダマール変換の可逆性を犠牲にする必要があります^[11]）。 ${\displaystyle \alpha }$${\displaystyle \beta }$${\displaystyle \gamma }$

F81はフェルゼンシュタインの1981年モデル^[13]であり、 JC69モデルの拡張版であり、基本周波数は0.25（） から${\displaystyle \pi _{A}\neq \pi _{G}\neq \pi _{C}\neq \pi _{T}}$

レートマトリックス:

${\displaystyle Q={\begin{pmatrix}{*}&{\pi _{G}}&{\pi _{C}}&{\pi _{T}}\\{\pi _{A}}&{*}&{\pi _{C}}&{\pi _{T}}\\{\pi _{A}}&{\pi _{G}}&{*}&{\pi _{T}}\\{\pi _{A}}&{\pi _{G}}&{\pi _{C}}&{*}\end{pmatrix}}}$

枝の長さ ν をサイトあたりの予想される変化数で測定すると、次のようになります。

${\displaystyle \beta =1/(1-\pi _{A}^{2}-\pi _{C}^{2}-\pi _{G}^{2}-\pi _{T}^{2})}$

${\displaystyle P_{ij}(\nu )=\left\{{\begin{array}{cc}e^{-\beta \nu }+\pi _{j}\left(1-e^{-\beta \nu }\right)&{\mbox{ if }}i=j\\\pi _{j}\left(1-e^{-\beta \nu }\right)&{\mbox{ if }}i\neq j\end{array}}\right.}$

HKY85、長谷川、岸野、矢野1985モデル^[14]は、 Kimura80モデルとFelsenstein81モデルの拡張を組み合わせたものと考えることができる。つまり、 遷移と転座の速度を区別し（κパラメータを使用）、不等な基底周波数（）を許容する。[Felsensteinは1984年に、異なるパラメータ化を使用して同様の（しかし同等ではない）モデルを説明しました。^[15]後者のモデルはF84モデルと呼ばれています。^[16] ] ${\displaystyle \pi _{A}\neq \pi _{G}\neq \pi _{C}\neq \pi _{T}}$

レートマトリックス ${\displaystyle Q={\begin{pmatrix}{*}&{\kappa \pi _{G}}&{\pi _{C}}&{\pi _{T}}\\{\kappa \pi _{A}}&{*}&{\pi _{C}}&{\pi _{T}}\\{\pi _{A}}&{\pi _{G}}&{*}&{\kappa \pi _{T}}\\{\pi _{A}}&{\pi _{G}}&{\kappa \pi _{C}}&{*}\end{pmatrix}}}$

枝の長さνをサイトあたりの予想される変化数で表すと、次のようになります。

${\displaystyle \beta ={\frac {1}{2(\pi _{A}+\pi _{G})(\pi _{C}+\pi _{T})+2\kappa [(\pi _{A}\pi _{G})+(\pi _{C}\pi _{T})]}}}$

${\displaystyle P_{AA}(\nu ,\kappa ,\pi )=\left[\pi _{A}\left(\pi _{A}+\pi _{G}+(\pi _{C}+\pi _{T})e^{-\beta \nu }\right)+\pi _{G}e^{-(1+(\pi _{A}+\pi _{G})(\kappa -1.0))\beta \nu }\right]/(\pi _{A}+\pi _{G})}$

${\displaystyle P_{AC}(\nu ,\kappa ,\pi )=\pi _{C}\left(1.0-e^{-\beta \nu }\right)}$

${\displaystyle P_{AG}(\nu ,\kappa ,\pi )=\left[\pi _{G}\left(\pi _{A}+\pi _{G}+(\pi _{C}+\pi _{T})e^{-\beta \nu }\right)-\pi _{G}e^{-(1+(\pi _{A}+\pi _{G})(\kappa -1.0))\beta \nu }\right]/\left(\pi _{A}+\pi _{G}\right)}$

${\displaystyle P_{AT}(\nu ,\kappa ,\pi )=\pi _{T}\left(1.0-e^{-\beta \nu }\right)}$

他の状態の組み合わせの式は、適切な基本周波数を代入することによって得られます。

T92（Tamura 1992モデル）^[17]は、Kimura（1980）の2パラメータ法をG+C含有量の偏りがある場合に拡張し、2つのDNA配列間の部位あたりのヌクレオチド置換数を推定するために開発された数学的手法である。この手法は、ショウジョウバエのミトコンドリアDNAの場合のように、強いトランジション-トランスバージョンとG+C含有量の偏りがある場合に有用である。 ^[17]

T92には、単一の複合基本周波数パラメータ（また、${\displaystyle \theta \in (0,1)}$${\displaystyle \pi _{GC}}$${\displaystyle =\pi _{G}+\pi _{C}=1-(\pi _{A}+\pi _{T})}$

T92はシャルガフの第二パリティルール（対になるヌクレオチドは、1本のDNA鎖上ではGとC、AとTが同じ頻度を持つ）を反映しているため、4つの塩基の頻度は関数として表すことができます。${\displaystyle \pi _{GC}}$

${\displaystyle \pi _{G}=\pi _{C}={\pi _{GC} \over 2}}$ そして ${\displaystyle \pi _{A}=\pi _{T}={(1-\pi _{GC}) \over 2}}$

レートマトリックス ${\displaystyle Q={\begin{pmatrix}{*}&{\kappa \pi _{GC}/2}&{\pi _{GC}/2}&{(1-\pi _{GC})/2}\\{\kappa (1-\pi _{GC})/2}&{*}&{\pi _{GC}/2}&{(1-\pi _{GC})/2}\\{(1-\pi _{GC})/2}&{\pi _{GC}/2}&{*}&{\kappa (1-\pi _{GC})/2}\\{(1-\pi _{GC})/2}&{\pi _{GC}/2}&{\kappa \pi _{GC}/2}&{*}\end{pmatrix}}}$

このモデルによれば、2つのDNA配列間の進化距離は次のように表される。

${\displaystyle d=-h\ln(1-{p \over h}-q)-{1 \over 2}(1-h)\ln(1-2q)}$

ここで、およびはG+C含有量（）です。 ${\displaystyle h=2\theta (1-\theta )}$${\displaystyle \theta }$${\displaystyle \pi _{GC}=\pi _{G}+\pi _{C}}$

TN93（Tamura and Nei 1993モデル）^[18]は、 2つの異なるタイプの遷移を区別します。つまり、（）は（）とは異なる速度を持つことができます。トランスバージョンはすべて同じ速度で発生すると想定されていますが、その速度は遷移の両方の速度と異なっていてもかまいません。 ${\displaystyle A\leftrightarrow G}$${\displaystyle C\leftrightarrow T}$

TN93では不等ベース周波数も許可されます（）。 ${\displaystyle \pi _{A}\neq \pi _{G}\neq \pi _{C}\neq \pi _{T}}$

レートマトリックス ${\displaystyle Q={\begin{pmatrix}{*}&{\kappa _{1}\pi _{G}}&{\pi _{C}}&{\pi _{T}}\\{\kappa _{1}\pi _{A}}&{*}&{\pi _{C}}&{\pi _{T}}\\{\pi _{A}}&{\pi _{G}}&{*}&{\kappa _{2}\pi _{T}}\\{\pi _{A}}&{\pi _{G}}&{\kappa _{2}\pi _{C}}&{*}\end{pmatrix}}}$

GTR（一般化時間可逆モデル、Tavaré 1986 ^[19]）は、最も一般的な中立、独立、有限サイト、時間可逆モデルです。これは、1986年にSimon Tavaréによって初めて一般的な形で説明されました。^[19]

GTRパラメータは、各塩基が各サイトで出現する頻度を示す 平衡塩基頻度ベクトルと、速度行列から構成される。${\displaystyle \Pi =(\pi _{A},\pi _{G},\pi _{C},\pi _{T})}$

${\displaystyle Q={\begin{pmatrix}{-(\alpha \pi _{G}+\beta \pi _{C}+\gamma \pi _{T})}&{\alpha \pi _{G}}&{\beta \pi _{C}}&{\gamma \pi _{T}}\\{\alpha \pi _{A}}&{-(\alpha \pi _{A}+\delta \pi _{C}+\epsilon \pi _{T})}&{\delta \pi _{C}}&{\epsilon \pi _{T}}\\{\beta \pi _{A}}&{\delta \pi _{G}}&{-(\beta \pi _{A}+\delta \pi _{G}+\eta \pi _{T})}&{\eta \pi _{T}}\\{\gamma \pi _{A}}&{\epsilon \pi _{G}}&{\eta \pi _{C}}&{-(\gamma \pi _{A}+\epsilon \pi _{G}+\eta \pi _{C})}\end{pmatrix}}}$

どこ

${\displaystyle {\begin{aligned}\alpha =r(A\rightarrow G)=r(G\rightarrow A)\\\beta =r(A\rightarrow C)=r(C\rightarrow A)\\\gamma =r(A\rightarrow T)=r(T\rightarrow A)\\\delta =r(G\rightarrow C)=r(C\rightarrow G)\\\epsilon =r(G\rightarrow T)=r(T\rightarrow G)\\\eta =r(C\rightarrow T)=r(T\rightarrow C)\end{aligned}}}$

遷移速度パラメータです。

したがって、GTR (系統学ではよくあるように 4 つの特性) には、6 つの置換率パラメータと 4 つの平衡基本頻度パラメータが必要です。ただし、これは通常、単位時間あたりの総置換数である 9 つのパラメータプラス にまで削減されます。置換 ( =1) で時間を測定する場合、8 つの自由パラメータのみが残ります。 ${\displaystyle \mu }$${\displaystyle \mu }$

一般的に、パラメータの数を計算するには、行列の対角線より上のエントリの数、つまりサイトあたりn個の形質値を数え、次に平衡基本頻度のnを加算し、が固定されているため1を減算する必要があります。 ${\displaystyle {{n^{2}-n} \over 2}}$${\displaystyle \mu }$

${\displaystyle {{n^{2}-n} \over 2}+n-1={1 \over 2}n^{2}+{1 \over 2}n-1.}$

たとえば、アミノ酸配列 (タンパク質を構成する「標準」アミノ酸は 20 個) の場合、パラメーターは 209 個あることがわかります。ただし、ゲノムのコーディング領域を研究する場合は、コドン置換モデル (コドンは 3 つの塩基で、タンパク質内の 1 つのアミノ酸をコーディングします) を使用する方が一般的です。コドンは存在しますが、1 塩基以上異なるコドン間の遷移率は 0 であると想定されます。したがって、パラメーターが存在します。 ${\displaystyle 4^{3}=64}$${\displaystyle {{20\times 19\times 3} \over 2}+64-1=633}$

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