環境残留性医薬品汚染物質

環境残留性医薬品汚染物質（EPPP）という用語は、国際環境医師会（ISDE）による国際化学物質管理（SAICM）^[1]の新たな課題として、 2010年に医薬品と環境の指名で初めて提案されました。EPPPから発生する問題は、医薬品およびパーソナルケア製品の環境影響（PPCP）の下で並行して説明されています。欧州連合は、水と土壌を汚染する可能性のある医薬品残留物を他の微量汚染物質とともに「優先物質」の下にまとめています。^[2]

医薬品は、生きた細胞に作用するように特別に設計された数少ない化学物質のグループの 1 つです。医薬品は、環境中に残留すると特別なリスクをもたらします。

下水処理場の下流の水路を除いて、表層水や地下水中の医薬品の濃度は一般的に低い。下水汚泥や埋立地浸出液中の濃度は大幅に高い可能性があり^[3]、EPPPが人間や動物の食物連鎖に入り込む代替経路となる。

しかし、環境中の濃度が非常に低い場合（多くの場合、ug/L または ng/L）でも、環境中の医薬品化学物質への慢性的な曝露が、混合物中の他の化学物質の影響を増大させる可能性があるかどうかは、まだ研究されていません。異なる化学物質が相乗効果（相加効果よりも高い）を増強している可能性があります。この点で極めて敏感なグループは胎児です。

EPPPはすでに世界中の水域で発見されている。拡散曝露は、

• 多くのEPPPはカエル、ムール貝、魚類などの生殖系に影響を及ぼすため、種の絶滅や生態系の不均衡を引き起こす可能性がある。 ^[4]
• エストロゲン様化学物質と同様に、人間や他の種に対する遺伝的、発達的、免疫的、ホルモン的健康への影響。^{[医学的引用が必要]}
• インドで見られるような抗生物質耐性微生物の発生。^[5]

スウェーデンでは、産業界が大学や医療部門と協力して、薬剤の環境リスク評価と環境分類の方法を開発しました。^{[6] [7]}環境リスクとは、水生環境に対する毒性のリスクを指します。これは、物質の予測環境濃度（PEC）と環境に有害な影響を及ぼさない物質の最高濃度（PNEC）の比率に基づいています。

環境ハザードは、物質の固有の環境破壊特性を、持続性、生体蓄積性、毒性の観点から表します。使用される毒性試験は、魚類の急性毒性、ミジンコ類の急性毒性、藻類の成長阻害試験です。現在、スウェーデン市場のほとんどの医薬品は分類されています。これにより、医療部門は医薬品を処方する際に、より適切な選択を行うことができます。

地表水、地下水、部分的に処理された水中の濃度は通常 0.1 μg/L (または 100 ng/L) 未満であり、処理された水中の濃度は一般に 0.05 μg/L (または 50 ng/L) 未満です。^{[医学的引用が必要]}ただし、地球上のすべての水は同じ安定したプールの一部であり、医薬品の消費量が増えると、飲料水中の医薬品の濃度が増加するリスクがあります。^{[医学的引用が必要]}

医薬品が環境に到達し、主に次の 3 つの方法で水質汚染を引き起こします。

• これらは、人間や動物から、そのまままたは代謝されて主に尿中に排泄され、直接または下水処理場を経由して環境に放出されます。^[8]
• 使用されていない医薬品は、家庭排水または都市の固形ゴミ処理を通じて環境に放出されます。
• 有効成分を生産する製造工場では、意図せずに医薬品を環境に放出する可能性があります。

測定方法の改良により、これまでは測定できなかった数十年前から存在していたと思われる濃度の医薬品が、今日では検出される可能性があります。多くの医薬品は（摂取後）排泄または洗い流されます。調査によると、経口摂取した物質の排泄率は30％から70％であることが示されており^[9]、外用軟膏やジェルを考慮するとさらに高い率になります。^[10]

医薬品の中には、下水処理場でさまざまな程度に分解されるものもありますが、活性状態で処理場から出るものもあります。医薬品の活性残留物は表層水で検出されており、長期間にわたって環境中に残留する可能性があります。^[11]大量の抗生物質やその他の医薬品が、病院排水の排出が大きな役割を果たしている下水処理場の下流の集水域^[12]や製薬産業のある集水域で発見されています。肥料として使用される処理済み下水汚泥からのEPPPは大豆に吸収され、その葉から抗生物質が検出されています。

医薬品が飲料水に混入する経路は様々です。飲料水は主に飲料水貯水池、地下水、堤防濾過から供給されます。処理された廃水が飲料水供給のある集水域に排出されると、除去されなかった医薬品が飲料水中に検出される可能性があります。たとえばオランダでは、飲料水の37%を主にライン川とマース川の堤防濾過による表層水から得ています。ここでは医薬品残留物に一定の注意が払われています。^[13]

ドイツの飲料水集水域と河川では、すでにEPPP、特に造影剤が検出されている。^[14]さらに、ここでの医薬品残留物は、部分的に農業に由来している。^[15] 2009年から2011年にかけて実施された地域調査に関するドイツ連邦環境庁の評価によると、ドイツの表層水では合計27種類の医薬品物質が1リットルあたり0.1マイクログラムを超える濃度で検出され、合計で最大150種類の物質が検出されている。造影剤のほかに、鎮痛剤ジクロフェナクも関連する濃度を示した。^[16]医薬品などの多くの微量汚染物質については、影響に関する知識が不足しているか十分に証明されていないため、現在のところ飲料水の浄化や廃水処理における閾値は義務付けられていない。^[17]

これらの環境医薬品化学物質の中には、人間に深刻な遺伝毒性作用があることがよく知られているものがあります。^{[医学的引用が必要]} 自然界での半減期は環境（空気、水、土壌、汚泥）によって異なりますが、いくつかの化合物では1年以上です。^{[18] [19] [20]}

EPPPの濃度は1 ng/リットルから1 mg/リットルまで変化する可能性がある（2）。EPPPが水生生物、特に生殖器系や微生物群集に深刻な影響を及ぼすことはすでに示されている。^{[20] [21] [22] [23] [ページが必要]}

住民が、尿を流す乾式トイレや、処理済みの汚水を再利用してトイレを無期限に洗浄するシステムを使用して、排泄物を廃水に流さないようにすれば、この問題はそれほど心配する必要はなくなるだろう。

• 医薬品は特殊な種類の化学物質であり、生体内で生物学的に活性となるように製造されます。
• 地表水や飲料水中の医薬品のレベルは、通常1リットルあたり1mg未満であり、多くの場合1リットルあたりngで測定されます。^{[2] [10]}この低濃度は、公衆衛生にほとんど問題を引き起こさないことを保証しているように見えるかもしれません。ヒトのDDD（定義済み1日投与量）が10mgである医薬品の濃度が100ng/Lであると仮定すると、1つのDDDを構成するのに100,000リットルの量が必要になることを意味します。このような計算では、開発期間中などの脆弱な集団への曝露は考慮されていません。
• 下水処理場下流のニジマスから治療レベルのレボノルゲストレル（性ホルモン）が検出されている。 ^[24]

環境残留性医薬品汚染物質（EPPP）は、製品チェーン全体で検討する必要がある。^[25] 医薬品残留物はさまざまな段階で環境に侵入する可能性があるため、環境への影響に関する影響はさまざまなレベルで規制される可能性がある。^[12]

• 科学と産業の発展と生産のレベルで、
• 政府および行政レベルの認可、市場規制、立法について
• 健康保険のレベルとそれが生産と消費に与える影響について
• 薬局と店舗における医師と処方箋の流通レベルでは、
• 患者の個々の消費パターン、処分行動などに基づいて、そして最後に
• 廃棄物管理、廃水処理、飲料水供給の分野で。

医薬品は、法的要件に関して、また国や文化的な枠組みによって、他の人為的化学物質とは異なります。医薬品は、他の化学的性質を持つ消費者製品（溶剤、塗料、接着剤など）の製造、販売、使用、廃棄を管理する法律や規制から部分的に除外されています。その結果、医薬品が環境に与える可能性のある悪影響は、他の消費者化学物質と比較してあまり文書化されていない可能性があります。

現在、欧州連合（EU）では、3,000種類以上の医薬品物質が承認されています。^[26] 2013年、EUは水循環における医薬品残留物の問題に取り組む取り組みを開始しました。ここで、委員会は、EUの表層水で監視および管理されている水枠組み指令（WFD）^[27]の監視対象物質リストに15種類の化学物質を追加することを提案していました。これには、医薬品3種類（工業用化学物質、殺生物剤および植物保護製品に使用される物質以外）が含まれています。「医薬品残留物による水と土壌の汚染は、新たな環境問題です。医薬品による水環境への、または水環境を介したリスクの評価と管理においては、EUの環境目標に十分な注意を払う必要があります。その懸念に対処するために、委員会は医薬品による環境影響のリスクを調査し、水環境と水環境を介した人間の健康を保護するための現在の法的枠組みの関連性と有効性の分析を提供する必要があります。」^[2]

2つのホルモンであるエストラジオールとエチニルエストラジオール、および鎮痛剤ジクロフェナクは2013年からリストに掲載されており、2015年には3つのマクロライド系抗生物質も追加された。^[28] 2018年には、「トリアレート、オキサジアゾン、2,6-ジtert-ブチル-4-メチルフェノール、およびジクロフェナクの物質については十分な高品質の監視データが利用可能であるため、これらの物質は監視リストから削除されるべきである」こと、および「マクロライド系抗生物質のクラリスロマイシンとアジスロマイシン、メチオカルブ、およびネオニコチノイドのイミダクロプリド、チアクロプリド、およびチアメトキサムに関する新しい生態毒性情報により、これらの物質の予測無影響濃度が修正された」ことが報告された。 WFD監視リストの実施の目的は、水環境におけるリストされた物質の運命に関する入手可能な情報を更新し、その結果、より詳細な環境リスク評価をサポートすることです。準備的な「医薬品の環境リスクに関する調査」は、保健消費者行政機関によって委託され、2013年12月に公開されました。この「BIO IS調査」では、幅広い立法および非立法の「影響要因」と関連する可能な解決策について議論されています。^[10]

2013年の指令によれば、「委員会は[...2015年9月までに]医薬品物質による水質汚染に対する戦略的アプローチを策定しなければならない。その戦略的アプローチには、必要に応じて、医薬品の環境影響を、医薬品を市場に出す手続きにおいてより効果的に考慮できるようにする提案を含めなければならない。その戦略的アプローチの枠組みにおいて、委員会は、必要に応じて、2017年9月14日までに、EUおよび/または加盟国レベルで、医薬品物質の環境影響の可能性に対処するために講じるべき措置を提案しなければならない[...]。その目的は、公衆衛生上の必要性と提案された措置の費用対効果を考慮し、そのような物質の水環境への排出、放出、損失を削減することである。」^[2]

EUは、予防的アプローチを超えて、2004年からすでに適切な廃棄慣行を目指していた。EUのヒト用医薬品指令では、すべての加盟国が未使用または期限切れの医薬品の収集システムを確立することを明確に要求している。そのようなシステムは、2004年に法律が施行された時点で、すでにいくつかの加盟国で使用されていた。 ^[29] EU加盟国の廃棄規制は、未使用または期限切れの医薬品を家庭ごみとして捨て、通常は900～1,300℃の温度でほぼ完全に焼却することを推奨するもの（ドイツ） ^{[30]から、残り物を「有害廃棄物」とみなす収集システム（}ルクセンブルク）まで、依然としてかなり異なっている。^[32]

フランスでは、サイクラメッド回収プログラム^[33]により、人々は未使用または期限切れの医薬品を薬局に持ち帰ることができる。多くのEU加盟国では、シンクやトイレ、そしてそれに伴う下水システムへの誤った廃棄が依然として問題となっているようだ。ドイツでの調査では、液体医薬品の最大24％、錠剤または軟膏の最大7％が常に、または少なくとも「まれに」トイレやシンクで廃棄されていることが明らかになった。^[12]

これは、前述のEUの戦略的アプローチで考慮されている側面の1つです。さらに、2006年以前にEUで販売が承認された医薬品の販売承認に関しては、環境評価基準が異なっていました。今日、ヒト用医薬品の有効成分が有害物質と評価されたり、環境にリスクをもたらすと評価されたりした場合、2012年に約1,200の医薬品物質が環境モニタリングに関連する可能性があると特定されたにもかかわらず、製品を拒否することはできません。^[34]

表面水中の濃度だけでは、水生環境への悪影響のリスクを評価するのに十分ではありません。合成ホルモンは内分泌をかく乱する物質です。したがって、エチニルエストラジオール（エストロゲンホルモン）などのエストロゲン化合物は、濃度が 1 ng/リットル未満の場合、ビテロゲニン生成（雄魚の雌化の指標としてよく使用される）と生殖器の構造変化の両方を引き起こす可能性があります。また、下水処理場（STP）の排水にさらされた魚は、エチニルエストラジオールなどのエストロゲン化合物を体内に非常に高い濃度まで吸収して濃縮できることも実証されています。STP 排水中のエストロゲン化合物による魚の雌化に関するこれらの観察は、多くの国で観察されており、カエル、ワニ、軟体動物などの他の種でも観察されています。

人間の医薬品が水生環境に及ぼす環境影響の他の例としては、心臓血管系および神経精神科の医薬品が挙げられます。非選択的ベータ遮断薬プロパノロールは、下水処理場 (STP) の排水で実証された濃度に近い濃度で、メダカの産卵数の大幅な減少を引き起こすことが分かりました。 ^{[引用が必要]} ゲムフィブロジル(コレステロールおよびトリグリセリド低下薬) は、STP の排水中によく見られます。STP 排水で報告されている濃度に近い濃度で、ゲムフィブロジルは魚の血中テストステロン濃度を低下させます。^{[引用が必要]}

いくつかのSSRIは、曝露した魚類に蓄積することが示されている。^{[35] [疑わしい–議論する]}シタロプラムは野生のパーチの肝臓で1kgあたり低μgのレベルで検出されており、フルオキセチンは人間と同じようにセロトニン系に影響を及ぼします。フルオキセチンは貝類の遊泳活動にも影響を与えることが示されていますが、これが脳内のセロトニン機能の障害に関連しているかどうかはまだわかっていません。

水中の抗生物質濃度が高いと、耐性菌が出現するリスクが高まり、世界的に懸念される問題となるため、警戒が必要です。これにより、非常に効果のある抗生物質が効かなくなる可能性があります。いくつかの例があります。インドでは、下流の製薬工場でシプロフロキサシン耐性菌が見つかり、飲料水で多剤耐性遺伝子が見つかり、野菜に散布された水で多剤耐性サルモネラ菌が見つかりました。ヨーロッパでは、2011 年夏に散布された野菜から発生した多剤耐性 EHEC の流行が知られています。

「エコシャドウ」という用語は、抗生物質の生態学的影響を説明するために導入されました。抗菌スペクトルが広く、かつ安定している抗生物質は、抗菌スペクトルが狭く、より早く分解する抗生物質 (短いエコシャドウ) よりも、細菌叢 (長いエコシャドウ) に大きな影響を与えます。

テトラサイクリンとキノロンの生態学的影響が観察されています。これらは人体では代謝されないため、そのまま排泄されます。環境に放出されると、分解が不十分です。他の動物に有毒となる可能性があり、特に微生物と魚類に影響を及ぼします。インドの下水処理場からの排水では、細菌と植物に有毒な濃度の複数の広域スペクトル抗生物質が検出されました。下水処理場自体には、既知のすべての抗生物質に耐性のある腸球菌がありました。

下水処理場での耐性菌の発生は、高濃度の抗生物質（工場下水など）、大量の細菌（工場下水に添加された人間の下水など）、および指定された問題を評価するのに使用できる情報の選択によって促進されることが観察されています。

効果的な環境検出方法を開発し、現在の世界情勢をマッピングするためにグローバル検出戦略を適用する必要があります。^[要出典]

現時点では、人間が成長過程の脆弱な時期に長期にわたる環境拡散曝露を受けた後に水生微生物に悪影響が生じるかどうか、またそれが他の動物にどのような影響を与えるかを評価するための試験方法は存在しない。^[要出典]したがって、予防原則が指針となる必要がある。

表面水中の濃度だけでは、これらの合成化学物質の環境への悪影響のリスクを評価するには不十分です。人間が食べる魚やその他の水生食品への生物蓄積、および汚染された水中の医薬品と他の化学物質の相加的および相乗的影響を考慮する必要があります。^{[引用が必要]}

小規模な研究では、ヤギ、牛、人間の乳にいくつかの医薬品が含まれていることが分かりました。^[36]これがどれほど一般的であるか、濃度や発生源を明らかにするにはさらなる研究が必要です。^[要出典]

• 医薬品およびパーソナルケア製品の環境への影響
• 残留有機汚染物質
• 化学物質の規制

最新の参考文献リストは、Swedish Doctors for the Environment (一部スウェーデン語) に掲載されています。Pharmaceuticals as pollutants のサイトは英語のみで提供されています。

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• SAICM、ベオグラード、2011 年 11 月 14 日: 重大な出来事?
• ミストラファーマ研究プログラム
• 医薬品研究プログラム
• エコファーマコビジランス アストラゼネカ