エグルメタッド

エグルメタド（INN Tooltip 国際一般名）は、エグルメガド、開発コード名LY-354740としても知られ、イーライリリー・アンド・カンパニーが開発した研究薬で、不安症^{[ 1 ]および薬物依存症[ 2 ]}の治療における可能性について研究されています。グルタミン酸由来の化合物であり、その作用機序は新しいメカニズムを示唆しています^{[ 3 ]。}

エグルメタドは、グループII代謝型グルタミン酸受容体（ mGluR _{2 / 3} ）に対するグループ選択的アゴニストとして作用する。^{[ 4 ] [ 5 ]}エグルメタドがドーパミンD ₂受容体と直接相互作用するかどうかは不明である。^{[ 6 ] [ 7 ]}

マウスを用いた実験では、エグルメタドはいくつかの標準的な試験において不安症状の治療にジアゼパムと同等の効果があることがわかったが、ジアゼパムの鎮静作用や記憶障害などの副作用は発生しなかった。^{[ 8 ]}ヒトでの試験では、鎮静作用を起こさずに抗不安作用を発揮することが確認された。^{[ 9 ] [ 10 ]}しかし、サルを用いた試験では認知機能がわずかに低下した。^{[ 11 ]}

エグルメタドは、動物におけるニコチン^{[ 12 ]}およびモルヒネ^{[ 13 ]}の慢性使用からの離脱症状の緩和に効果があることがわかっており、モルヒネに対する耐性の発達を阻害することもわかっている^{[ 14 ]}ため、この薬が人間の薬物依存症の治療に役立つ可能性があるという希望が高まっている。

エグルメタドおよび関連薬は神経保護作用があり^{[ 15 ]} 、 N-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）拮抗薬による神経保護作用と相乗効果を発揮するため^{[ 16 ]}、脳損傷からの回復を助けるのに役立つ可能性がある。

このクラスの薬剤は幻覚剤とも相互作用し、エグルメタドは5-HT _2Aアゴニスト幻覚剤の効果を低下させる一方^{[ 17 ]} 、逆にmGluR _2/3アンタゴニストLY341495はこれらの薬剤の行動効果を増強した^{[ 18 ]} 。このことから、エグルメタドなどのmGluR _2/3アゴニストは、ある種の精神病の治療に潜在的に有用である可能性が示唆されるが、エグルメタドは、一般的に5-HT _{2Aアゴニスト幻覚剤よりも統合}失調症のより良いモデルである解離性薬物フェンシクリジンの作用に対しては限定的な効果しか示さなかった^{[ 19 ]}。^{[ 20 ]}

エグルメタドは視床下部-下垂体-副腎軸にも干渉し、この薬剤を慢性的に経口投与すると、ボネットマカクのコルチゾール基礎値が著しく低下します。また、エグルメタドを急性的に注入すると、これらの動物のヨヒンビン誘発性ストレス反応が著しく減少します。^{[ 21 ]}

ヒト副腎皮質細胞において、エグルメタドは細胞内サイクリックAMP（cAMP）およびステロイド生成を下方制御し、アルドステロンおよびコルチゾール産生を大幅に減少させることが示されている。^{[ 22 ]}

この薬剤および関連化合物の開発は継続されており、いくつかの臨床試験が完了し、さらに多くの試験が計画されている。元の製剤の経口バイオアベイラビリティが低かったため、最初のヒト試験では有効性が限られていた^{[ 23 ]} 。そのため、プロドラッグ形態のタラグルメタド（LY-544344）は、さらなる開発のためのより有望な薬剤候補であるように思われた^{[ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]。}しかし、タラグルメタドの臨床試験は、前臨床試験で痙攣が認められたため、早期に中止された^{[ 28 ] 。}

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