直接結合解析

DCAの基礎は、系統発生的に関連する生物学的配列のセット内の変動性に関する統計モデルです。長さの配列の多重配列アライメント（MSA）に適合させると、${\displaystyle N}$このモデルでは、同じ長さのすべての可能な配列の確率を定義します。^{[ 1 ]}この確率は、問題の配列がMSA内の配列と同じクラスの配列に属する確率、たとえば特定のタンパク質ファミリーに属するすべてのタンパク質配列のクラスに属する確率として解釈できます。

数列を次のように表す。${\displaystyle a=(a_{1},a_{2}..,a_{N})}$で${\displaystyle a_{i}}$配列のモノマーを表すカテゴリ変数である（例えば、配列がタンパク質ファミリーのタンパク質の整列されたアミノ酸配列である場合、${\displaystyle a_{i}}$20種類の標準アミノ酸のいずれかを値として取る）。モデル内の配列の確率は次のように定義される。

${\displaystyle {\begin{aligned}P\left(a|J,h\right)={\frac {1}{Z}}\exp {\left(\sum \limits _{i=1}^{N-1}\sum \limits _{j=i+1}^{N}J_{ij}(a_{i},a_{j})+\sum \limits _{i=1}^{N}h_{i}(a_{i})\right)},\end{aligned}}}$

どこ

• ${\displaystyle J,h}$これらはモデルのパラメータを表す実数の集合です（詳細は後述）。
• ${\displaystyle Z}$は正規化定数（実数）であり、${\displaystyle \sum \limits _{a}P(a|J,h)=1}$

パラメータ${\displaystyle h_{i}(a_{i})}$1つのポジションに依存する${\displaystyle i}$そしてシンボル${\displaystyle a_{i}}$この位置では、これらは通常フィールド^{[ 1 ]}と呼ばれ、それぞれがシンボルの傾向を表します。${\displaystyle a_{i}}$位置で見つかります${\displaystyle i}$パラメータ${\displaystyle J_{ij}(a_{i},a_{j})}$位置のペアに依存する${\displaystyle i,j}$そしてシンボル${\displaystyle a_{i},a_{j},}$^{これらの位置では、通常、結合[ 1 ]}と呼ばれ、相互作用、つまり両方の位置のシンボルが互いにどの程度互換性があるかを定量化する項を表します。モデルは完全に接続されているため、すべての位置のペア間に相互作用があります。このモデルは、スピンが 2 つの値だけでなく、与えられた有限アルファベットの任意の値を取るという、イジングモデルの一般化と見なすことができます。実際、アルファベットのサイズが 2 の場合、モデルはイジングモデルに帰着します。また、同名のモデルを彷彿とさせるため、ポッツモデルと呼ばれることもよくあります。^{[ 19 ]}

すべてのシーケンスの確率を知っていても、パラメータは決定されません${\displaystyle J,h}$独自に。たとえば、パラメータの単純な変換

${\displaystyle J_{ij}(a,b)\rightarrow J_{ij}(a,b)+R_{ij}}$

任意の実数の集合に対して${\displaystyle R_{ij}}$確率は同じままです。尤度関数もこのような変換の下で不変なので、データを使用してこれらの自由度を固定することはできません（ただし、パラメータの事前分布を使用すれば固定できる可能性があります^{[ 3 ]}）。

文献^{[ 3 ] [ 20 ]}でよく見られる慣習は、結合行列のフロベニウスノルムが

${\displaystyle F_{ij}={\sqrt {\sum \limits _{a,b}J_{ij}(a,b)^{2}}},}$

最小化される（位置のペアごとに独立して）${\displaystyle i}$そして${\displaystyle j}$)

ポッツモデルを正当化するために、最大エントロピー原理に従って導出できることがよく指摘される。^{[ 21 ]}与えられたサンプル共分散と頻度のセットに対して、ポッツモデルは、それらの共分散と頻度を再現するすべての分布の中で最大のシャノンエントロピーを持つ分布を表す。多重配列アライメントの場合、サンプル共分散は次のように定義される。

${\displaystyle C_{ij}(a,b)=f_{ij}(a,b)-f_{i}(a)f_{j}(b)}$、

どこ${\displaystyle f_{ij}(a,b)}$記号を見つける相対頻度${\displaystyle a}$そして${\displaystyle b}$ポジション${\displaystyle i}$そして${\displaystyle j}$MSA と同じ順序で、${\displaystyle f_{i}(a)}$シンボルを見つける相対頻度${\displaystyle a}$ポジション${\displaystyle i}$ポッツモデルは、その一意の分布である。${\displaystyle P}$機能性を最大化する

${\displaystyle {\begin{aligned}F[P]=&-\sum \limits _{a}P(a)\log P(a)\\&+\sum \limits _{i<j}\sum \limits _{x,y}\lambda _{ij}(x,y){\Big (}P_{ij}(x,y)-f_{ij}(x,y){\Big )}\\&+\sum \limits _{i}\sum \limits _{x}\lambda _{i}(x){\Big (}P_{i}(x)-f_{i}(x){\Big )}\\&+\Omega \left(1-\sum \limits _{a}P(a)\right).\end{aligned}}}$

関数の最初の項は、分布のシャノンエントロピーです。${\displaystyle \lambda }$ラグランジュ乗数であることを保証する${\displaystyle P_{ij}(x,y)=f_{ij}(x,y)}$、 と${\displaystyle P_{ij}(x,y)}$記号を見つける周辺確率${\displaystyle x,y}$ポジション${\displaystyle i,j}$ラグランジュ乗数${\displaystyle \Omega }$正規化を保証します。この機能を最大化し、識別します。

${\displaystyle {\begin{aligned}&\lambda _{ij}(x,y)=J_{ij}(x,y)\\&\lambda _{i}(x)=h_{i}(x)\\&\Omega =Z\\\end{aligned}}}$

これは上記のポッツモデルにつながります。この手順ではポッツモデルの関数形式しか得られず、ラグランジュ乗数（パラメータと同一視される）の数値は、モデルをデータに当てはめることで決定する必要があります。

DCA の中心的なポイントは、${\displaystyle J_{ij}}$（これは次のように表すことができます）${\displaystyle q\times q}$行列がある場合${\displaystyle q}$可能な記号）を直接的な結合として扱う。2つの位置が共同進化圧力（例えば構造的結合を維持するため）を受けている場合、適合する記号のペアを持つ配列のみが有意な確率を持つはずなので、これらの結合は大きくなると予想される。一方、2つの位置間の相関が大きいからといって、必ずしも結合が大きいとは限らない。例えば位置間の大きな結合は、${\displaystyle i,j}$そして${\displaystyle j,k}$ポジション間の大きな相関関係につながる可能性がある${\displaystyle i}$そして${\displaystyle k}$位置によって媒介される${\displaystyle j}$^{[ 1 ]}実際、このような間接的な相関関係は、相互情報量などの相関尺度を使用してタンパク質残基の接触を推測する際の偽陽性率の高さに関係している。^{[ 22 ]}

ポッツモデルを多重配列アライメント（MSA）上で最大尤度推定を用いて推論することは、正規化定数を計算する必要があるため、通常は計算上困難である。${\displaystyle Z}$これは配列の長さを表します${\displaystyle N}$そして${\displaystyle q}$可能な記号の合計${\displaystyle q^{N}}$用語（例えば、30 ポジションの小さなタンパク質ドメインファミリーの場合）${\displaystyle 20^{30}}$そのため、数多くの近似法や代替法が開発されてきた。

• mpDCA ^{[ 23 ]} (メッセージパッシング/信念伝播に基づく推論)
• mfDCA ^{[ 1 ]} (平均場近似に基づく推論)
• gaussDCA ^{[ 20 ]} (ガウス近似に基づく推論)
• plmDCA ^{[ 3 ]} (擬似尤度に基づく推論)
• bmDCA ^{[ 24 ]} (ボルツマンマシンに基づく推論)
• 適応型クラスタ拡張^{[ 25 ]}

これらの方法はすべて、パラメータセットの何らかの推定値につながる。${\displaystyle J,{h}}$MSAの尤度を最大化する。これらの手法の多くは、適切な問題設定を保証したり、疎な解を促進したりするために、正則化や事前項を含んでいる。

タンパク質ファミリーのMSAに適合させたモデルにおけるカップリング値が大きい場合、考えられる解釈の一つは、ファミリー内の位置（残基）間に保存された接触が存在することです。このような接触は分子共進化につながる可能性があります。なぜなら、2つの残基のうち一方に突然変異が生じ、他方の残基に補償変異が生じない場合、タンパク質の構造が破壊され、タンパク質の適応度に悪影響を及ぼす可能性が高いからです。したがって、相互適合性を維持するための強い選択圧がかかる残基ペアは、一緒に突然変異するか、全く突然変異しないかのどちらかであると予想されます。この考え方（DCAの概念が生まれるずっと前から文献で知られていた^{[ 26 ]} ）は、例えばタンパク質残基間の相互情報を分析することによって、タンパク質接触マップを予測するために使用されてきました。

DCAの枠組みでは、一対の残基間の直接的な相互作用の強さを表すスコア${\displaystyle i,j}$はフロベニウスノルムを用いて定義されることが多い^{[ 3 ] [ 20 ]。}${\displaystyle F_{ij}}$対応する結合行列の${\displaystyle J_{ij}}$そして、平均積補正（APC）を適用する。

${\displaystyle F_{ij}^{APC}=F_{ij}-{\frac {F_{i}F_{j}}{F}},}$

どこ${\displaystyle F_{ij}}$上記で定義されており、

${\displaystyle {\begin{aligned}&F_{i}={\frac {1}{N}}\sum \limits _{j\neq i}^{N}F_{ij}\\&F={\frac {1}{N^{2}-N}}\sum \limits _{i,j,i\neq j}^{N}F_{ij}\end{aligned}}}$。

この補正項は相互情報量^{[ 27 ]}に最初に導入され、特定の位置のバイアスを除去して大きな値を生成するために使用されます。${\displaystyle F_{ij}}$パラメータ変換によって確率に影響しない不変のスコアも使用されています。^{[ 1 ]} このスコアですべての残基ペアをソートすると、リストの上位が相同タンパク質のタンパク質接触マップと比較して残基接触が強く濃縮されたリストが得られます。^{[ 4 ]}残基接触の高品質な予測は、タンパク質構造予測における事前情報として価値があります。^{[ 4 ]}

DCAは、タンパク質ファミリー間の保存された相互作用を検出したり、タンパク質複合体内でどの残基ペアが接触を形成するかを予測したりするために使用できます。^{[ 8 ] [ 9 ]}このような予測は、これらの複合体の構造モデルを生成するとき^{[ 28 ]}、または2つ以上のタンパク質から構成されるタンパク質間相互作用ネットワークを推論するときに使用できます。^{[ 9 ] [ 12 ]}

DCAは、適応度ランドスケープをモデル化したり、タンパク質のアミノ酸配列の変異がその適応度に及ぼす影響を予測したりするために使用できます。^{[ 13 ] [ 14 ]}