樹状突起

神経生理学では、樹状突起スパイクはニューロンの樹状突起で生成される活動電位を指します。樹状突起はニューロンの分岐した延長部です。樹状突起は投射ニューロンから放出された電気信号を受信し、これらの信号を細胞体、つまり細胞体に転送します。樹状突起シグナル伝達は、伝統的に電気シグナル伝達の受動的なモードであると考えられてきました。活動電位を通じてシグナルを生成できる軸索とは異なり、樹状突起は、伝導性、長さ、断面積などの変化という物理的な手段によってのみ電気信号を伝播する能力があると考えられていました。しかし、樹状突起スパイクの存在は、1960年代にW. Alden Spencer、Eric Kandel、Rodolfo Llinásと同僚によって提案され、実証され[ 1 ] [ 2 ^{] 、}現在では大量の証拠から樹状突起が活動的なニューロン構造であることが明らかになっています。樹状突起には、活動電位を生成する能力を与える電圧依存性イオンチャネルが含まれています。樹状突起スパイクは脳内の多くの種類のニューロンで記録されており、ニューロン間のコミュニケーション、記憶、学習に大きな影響を及ぼすと考えられています。樹状突起スパイクは長期増強の主要な要因の 1 つです。

樹状突起スパイクは軸索活動電位と同じ方法で開始されます。樹状突起膜の脱分極により、ナトリウムおよびカリウムの電位依存性イオンチャネルが開きます。ナトリウムイオンの流入により電圧が増加します。電圧が一定の閾値を超えて増加すると、ナトリウム電流が他の電位依存性ナトリウムチャネルを活性化し、樹状突起に沿って電流が伝達されます。樹状突起スパイクは、ナトリウムおよびカルシウムの電位依存性チャネルの両方を通じて生成できます。樹状突起スパイクは通常、軸索活動電位よりもはるかに遅い速度で信号を伝達します。^[3]樹状突起スパイク開始の局所電圧閾値は通常、軸索での活動電位開始の閾値よりも高いため、スパイク開始には通常、強い入力が必要です。^[4]

電位依存性ナトリウムチャネルは、ニューロンの膜に存在するタンパク質です。電気的に活性化されると、ナトリウムイオンが細胞膜を横切って移動できるようになります。これらのチャネルは、神経細胞内での電気信号の伝播を担っています。電位依存性ナトリウムチャネルは、αとβの2つのサブユニットに分けられます。さまざまなαサブユニットの電位依存性ナトリウムチャネルが特定されています。哺乳類に見られる電位依存性ナトリウムチャネルは、Nav1.x、Nav2.x、Nav3.xの3種類に分けられます。Nav1.xナトリウムチャネルは中枢神経系に関連しています。Nav1.1、Nav2.2、Nav1.6は、成体ラットの脳の中枢神経系に高レベルで存在する電位依存性ナトリウムチャネルの3つのアイソフォームです。 ^[5]これらのチャネルは、中枢神経系の軸索膜で十分に文書化されています。 Nav1.2は主に無髄軸索で同定されているが、Nav1.6は軸索のランビエ絞輪で高濃度で観察されている。^[6] Nav1.6は樹状突起スパイクを生成する海馬CA1ニューロンの樹状突起で同定されており、これらのニューロンにおけるNav1.6の密度は軸索の初期セグメントの35〜80倍低い。^[7]

樹状突起膜に沿った電位依存性ナトリウムチャネルの分布は、樹状突起の信号伝播能力に重要な役割を果たしている。樹状突起膜の閾値が高いと、樹状突起スパイクの開始が困難になることが多い。しかし、電位依存性ナトリウムチャネルの密度が増加すると、スパイクの開始に必要な信号の振幅が減少する可能性がある。電位依存性ナトリウムチャネルのクラスター化は、淡蒼球ニューロンのシナプスで観察されている。^[8]また、樹状突起計算モデルにより、電圧依存性ナトリウムチャネルがシナプスでクラスター化している場合、樹状突起スパイクを生成するために必要なシナプスコンダクタンスの閾値振幅が大幅に小さくなることが実証されている。^[8]同じタイプの電位依存性チャネルは、同じニューロン内の細胞体と樹状突起の間で分布が異なる場合があります。樹状突起内の電位依存性チャネルの分布には一般的なパターンはないようです。異なる神経樹状突起は異なる密度パターンを示し、発達の過程で変化し、神経伝達物質によって調節される可能性がある。^[4]

電位依存性ナトリウムチャネルと同様に、電位依存性カルシウムチャネルも細胞膜に存在する膜貫通タンパク質です。電位依存性カルシウムチャネルは、電位依存性ナトリウムチャネルと同じメカニズムで活動電位を生成します。ニューロンではさまざまな電位依存性カルシウムチャネルが特定されています。N型およびP/Q型の電位依存性カルシウムチャネルは、シナプス伝達をサポートすることが確認されている主要なサブタイプです。^{[9]これらのチャネルは}神経末端に集中しています。T型およびR型の電位依存性カルシウムチャネルは基底樹状突起で確認されており、活動電位バースト中にこれらのチャネルが活性化されると、樹状突起カルシウムスパイクが発生すると考えられています。^[10] T型およびR型チャネルはすべて、カルシウムチャネルのアルファ1サブユニットクラスの一部です。

さまざまなタイプの電位依存性カルシウムチャネルにより、低電圧活性化 (LVA) カルシウム電流と高電圧活性化 (HVA) カルシウム電流という 2 種類の電圧活性化が発生します。小脳深部核では、カルシウム電流は樹状突起に沿って均一に分布していません。^[11] LVA カルシウム電流の相対的な強度は、樹状突起の遠位端で著しく集中しています。LVA カルシウム電流の不均一な分布は、シナプス入力における樹状突起の統合において LVA カルシウム電流が重要な役割を果たしていることを示唆しています。^[11]

電圧依存性カリウムチャネルは、樹状突起スパイクの開始に重要な役割を果たす、別の電圧依存性チャネルのセットです。電圧依存性カリウムチャネルは、電圧依存性ナトリウムチャネルやカルシウムチャネルと同様に、細胞膜を横切る陽イオンの移動を促進します。しかし、電圧依存性ナトリウムチャネルやカルシウムチャネルとは異なり、電圧依存性カリウムチャネルは陽イオンを細胞外に移動させ、樹状突起スパイクの開始を阻害する効果があります。

一過性A型電位依存性カリウムチャネルは、樹状突起スパイクの開始に重要な役割を果たす特定のチャネルです。 電圧依存性ナトリウムチャネルとカルシウムチャネルの密度は、樹状突起と軸索の両方で同様ですが、樹状突起膜は軸索膜よりもはるかに興奮性が低いです。^[12]興奮性の違いは、これらの電位依存性カリウムチャネルの存在に起因する可能性があります。 電位依存性カリウムチャネルは、樹状突起が活動電位を生成する能力を抑制し、細胞体からの距離が長くなるにつれて樹状突起スパイクの振幅を減少させます。 樹状突起シグナル伝達を調節する電位依存性カリウムチャネルの能力は、シナプス可塑性に大きな影響を与える可能性がある。

軸索で発生した活動電位は通常、軸索に沿って細胞体から離れて伝わる。しかし、活動電位が反対方向に伝わり、細胞体に侵入し、樹状突起スパイクとして樹状突起を下って伝わることもある。^[13]この逆行性信号は、ニューロンが出力を発したという情報をシナプスに提供する。^[4]信号の有効性はニューロンの種類によって異なる。例えば、活動電位の逆方向伝搬は小脳プルキンエ細胞では非常に限られているが^[14]、一部の魚類の小脳様葉の中神経節層の介在ニューロンでは非常に一般的である。 ^[15]

活動電位は、強い同期シナプス入力によって刺激された場合、最初に樹状突起で生成される可能性があります。^[16]樹状突起が活動電位を開始する能力は、シナプス入力に大きく依存するだけでなく、膜に存在する電位依存性チャネルの数と密度にも依存します。

単一の強力なシナプス入力による樹状突起スパイクの開始は、スパイクが確実に長距離を伝播することを保証するものではない。^[17]複数のシナプスが同時に活性化されると、空間的加算によって樹状突起スパイクが形成される可能性がある。空間的加算では、複数の入力信号が加算され、より大きな信号とおそらく樹状突起スパイクが生じる。海馬CA1ニューロンは、複数のシナプス入力の空間的加算によって、信頼性の高い樹状突起スパイク伝播を生み出すことがわかっている。海馬では、CA1ニューロンに興奮性シナプス入力を受け取る2つの特徴的な領域、すなわち頂端樹状突起房（細胞体から500〜750 μm）を通る貫通路（PP）と、基底樹状突起および頂端樹状突起（細胞体から250〜500 μm）を通るシャッファー側枝（SC）がある。^[17]研究によると、PPまたはSCのいずれかを個別に刺激しても、樹状突起スパイクが活動電位を開始するのに十分ではなかったことが示されています。しかし、PP刺激によって樹状突起スパイクが発生した場合、SC刺激の存在によって信号が細胞体に伝播するかどうかが決まることがわかりました。^[17]

樹状突起スパイクは、最も一般的には細胞体から遠位樹状枝へと逆方向に伝播する^[要出典]。逆方向伝播はニューロン内でいくつかの機能を果たしており、これらの機能はニューロンの種類によって異なります。一般的に、逆方向伝播はシナプス後膜に出力情報を伝達する役割を果たします。^[4]多くの神経伝達物質放出ニューロンでは、樹状突起スパイクの逆方向伝播が神経伝達物質の放出を知らせます。^[18]たとえば、僧帽細胞は投射ニューロンとしても局所介在ニューロンとしても機能しているようです。僧帽細胞の軸索出力が体性抑制によって遮断されると、局所樹状突起活動電位により僧帽細胞は神経伝達物質を環境に放出します。^[18]樹状突起スパイクの逆方向伝播は脳内のさまざまなニューロンタイプで実証されていますが、脳以外で研究されたことはほとんどありません^[要出典]。脳内のニューロン以外にも、脊髄のニューロンでも樹状突起スパイクが観察されている^[要出典]。

樹状突起スパイクの前方伝播はシナプス活動により開始され、細胞体への信号の伝達を指す。^[17]樹状突起スパイクを生成するために必要なシナプス刺激の強さは、ニューロンの種類によって異なる。比較的少ない入力を受けるニューロンは空間加算に頼ることができないため、より強いシナプス入力に頼らなければならない。淡蒼球ニューロンなどの比較的分岐していないニューロンは、シナプスにおける電位依存性ナトリウムチャネルの濃度を高めることで、強いシナプス入力の必要性を回避する。^[8]錐体ニューロンなどの他のより分岐したニューロンは、前方伝播する樹状突起スパイクを生成するために複数の入力の空間加算に頼っている。前方伝播は十分に理解されておらず、多くの研究がこのテーマに費やされている^{[要出典] 。ほとんどの専門家は、前方伝播は、}ニューロンが前方伝播するニューロンよりも、はるかに多くの入力を空間加算することに依存していると考えている。

この現象は脳外のニューロンでは起こらない。

スパイクタイミング依存性可塑性(STDP) とは、時間依存的な活動電位によるニューロンとそのシナプスの機能変化を指します。活動電位がシナプス前膜に達すると、電位依存性カルシウムチャネルが開き、カルシウムの流入を引き起こします。カルシウムの流入により、神経伝達物質 (通常はグルタミン酸) で満たされた小胞がシナプス間隙に放出されます。神経伝達物質はシナプス後膜の受容体に結合し、リガンド依存性チャネルを開いて膜の脱分極を引き起こします。

NMDA受容体はシナプス後膜全体に存在し、同時検出器として機能します。NMDAは、シナプス前小胞から放出されたグルタミン酸とシナプス後膜の脱分極の両方を検出します。NMDA受容体は、マグネシウムイオンによって電圧依存性にブロックされます。シナプス後膜の脱分極（つまり、逆方向に伝播する樹状突起スパイク）により、マグネシウムイオンがチャネルから除去され、チャネルが開きやすくなります。NMDA受容体が活性化されると、カルシウムの流入が可能になります。「一緒に発火するニューロンが一緒に接続される」とは、グルタミン酸の放出がシナプス後脱分極と同時に起こる場合に、NMDA受容体を介したシナプス接続が強化されることを意味します。^[3]この形式の接続は長期増強として知られています。ニューロンの活動が相関していない場合、シナプス接続は弱まる可能性があり、これは長期抑制としても知られています。

STDP におけるシナプス後脱分極の依存性は、樹状突起スパイクの重要性を示しています。一般的に、シナプス後脱分極は、逆方向に伝播する信号がシナプス後膜に到達したときに、シナプス前活動と同時に発生します。樹状突起スパイクにより、逆方向に伝播する信号がシナプス後膜に到達し、脱分極します。シナプス接続の強化と弱化は、記憶形成と学習の 1 つの方法として提案されています。

光刺激の一種である2光子グルタミン酸アンケージングは​​、その高い精度により樹状突起スパイクの研究における最高のツールとなっている。^[19]

パッチクランプ記録は、ニューロンの電気的活動を測定するために使用されます。この技術では、直径1マイクロメートルのオープンチップガラスマイクロピペットを使用して細胞膜を吸引します。ピペットにはイオン溶液が満たされ、銀線が溶液内に配置され、電気信号を伝導および増幅します。イオン溶液は変更でき、マイクロピペットを通じて薬剤を送達して、さまざまな条件下での電流の影響を調べることができます。樹状突起スパイクの開始に対するイオンチャネルの影響を調べるために、受容体および電位依存性チャネル拮抗薬がよく使用されます（例：NMDA受容体をブロックするために使用されるニッケル）。^[10]さまざまな実験要因による電流変調を観察するために、電流注入はパッチクランプ記録と組み合わせて使用​​されることがよくあります。

四極管記録法では、樹状突起膜電位や樹状突起活動電位を観察できることも時々示されています。^[20]興味深いことに、これを実証した慢性記録パラダイムでは、樹状突起の電圧特性が錐体ニューロンに匹敵する自己中心的な空間マップを示すことも示されました。このまれな現象は、四極管の先端の周りにグリア鞘^{[21]が形成され、}パッチ記録のギガオームシールに似た高インピーダンスの海が形成され、このような小さく局所的な電圧測定が可能になるためと考えられます。

染色と標識技術は、細胞内の特定の構造を識別するために顕微鏡でよく使用されます。染色では通常、さまざまな細胞構造によって異なる速度で吸収される染料が使用されます。標識では、特定の分子を識別するために蛍光が使用されます。蛍光分子である蛍光体は、特定のターゲットを検出するために直接または抗体に付着されます。樹状突起スパイクの場合、染色と標識は、特定の電位依存性チャネルの存在を識別および定量化するために使用されます。たとえば、合成ペプチド配列に対して生成されたウサギポリクローナル抗体は、淡蒼球ニューロンの樹状突起における Nav1.2、Nav1.3、および Nav1.6 ナトリウムチャネルの存在を識別するために使用されています。^[8]

ニューロンの計算モデル化、人工ニューラル ネットワークは、ニューロン信号伝達の特性を調査する上で非常に人気の高いツールとなっています。これらのモデルは、生物学的ニューラル ネットワークに基づいています。計算モデル化は、単一のニューロン、ニューロンのグループ、さらにはニューロンのネットワークを研究するために使用できます。この分野は大きな関心を集めており、樹状突起スパイクの開始を含む神経科学研究のすべての分野のツールとして機能します。