Loading article…
| CLPX | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | CLPX、ClpX、カゼイン分解ミトコンドリアマトリックスペプチダーゼシャペロンサブユニット、EPP2、カゼイン分解ミトコンドリアマトリックスペプチダーゼシャペロンサブユニットX | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：615611; MGI : 1346017;ホモロジーン: 4851;ジーンカード：CLPX; OMA :CLPX - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
ATP 依存性 Clp プロテアーゼ ATP 結合サブユニット clpX 様、ミトコンドリアは、ヒトではCLPX遺伝子によってコード化される酵素です。このタンパク質はAAA タンパク質(AAA+ ATPase)ファミリーのメンバーであり、Clp プロテアーゼ (エンドペプチダーゼ Clp )のタンパク質複合体を形成します。
構造
三次
ヒト酵素ClpXはClpプロテアーゼのタンパク質複合体構造から抽出されたものである。これらの六量体HSP100/Clpタンパク質はシャペロニンに似たリング状の構造を形成する。[5]
Clpプロテアーゼは、2つの異なるタンパク質分解コアと複数のシャペロンリングを含む2成分構造を持っています。その結果、Clpプロテアーゼ複合体にはいくつかの組み合わせが可能です。ClpPプロテアーゼコアは、ClpA、ClpC、ClpE、ClpXなどのさまざまなシャペロンと連携して、活性シャペロンプロテアーゼ複合体を形成できます。一方、ClpQはClpYシャペロンとのみ相互作用して、ClpYQプロテアーゼ（HslUVとも呼ばれる）を形成します。Clp型ATPaseは、プロトマーあたり2つの連続したAAAモジュール（ClpA、ClpC、ClpE）を持つクラスIと、プロトマーあたり1つのAAAモジュールのみを持つクラスIIの2つの異なるグループに分類できます。[6]
大腸菌のClpAとClpXは、機能するためにATPを必要とするタンパク質分解酵素です。これらは個別にClpPプロテアーゼと結合して、標的タンパク質の分解を促進します。[7]これらの変異体はClpPと種間変異体を引き起こしました。
第四紀
ATP依存性Clpプロテアーゼの調節サブユニットの複雑な組み立ては、細胞の耐熱性において重要な役割を果たします。細菌起源であると考えられるプロテアーゼは数多くあります。大腸菌のタンパク質に関する研究は、ヒトClpXタンパク質に関する主な情報源です。大腸菌では、ClpXタンパク質モノマーはN末端ドメインと、一方が他方よりも大きい2つのAAA+ドメインからなるAAA+モジュールを持っています。[8]大腸菌の有病率は世界中のほとんどの人々で非常に高いため、ClpXの構成的側面はプロテアーゼの研究においてさまざまな兆候を示しました。
Clpプロテアーゼは、ATPase活性シャペロンリングとタンパク質分解コアで構成されており、これらは細胞の耐熱性に役割を果たす、異なる機能を持つ2つの機能ユニットです。[9] [10] ClpXPシャペロンプロテアーゼは、ほぼすべての種類の細菌に存在し、広く分布しているLonおよびFtsHプロテアーゼと一緒によく見られます。したがって、ClpXPはClpの中で最も普及しています。[11]
HslV リングは、同じく 6 倍のリング対称性を持つ HslU と呼ばれる無関係のシャペロン ATPase と結合します。これは、おそらく HslV が進化した ClpX シャペロンや、すべての生命の最後の共通祖先以前の遺伝子重複の急増から出現したほぼすべての AAA+ ATPase タンパク質に似ています。これにより、人間とマウスの共通祖先からのほとんどの哺乳類がこの関連酵素を持っていることが示されたと想定できます。マウスと人間の遺伝子類似性に関する情報ボックスに示されているように、Clp プロテアーゼの類似点と相違点が明確にわかります。
関数
細菌は、タンパク質の品質管理、ストレス耐性、毒性因子の産生、大腸菌でのタンパク質分解タグへの結合など、さまざまな目的でATP依存性ClpXプロテアーゼを使用しています。ATPase成分は、基質の認識、展開、およびタンパク質分解成分への輸送を担当しています。タンパク質分解成分には、タンパク質の加水分解を可能にするセリン型またはスレオニン型の活性部位がいくつかあります。[12]したがって、生理学的状況に応じて、clpXは細胞内で単独で生成されるか、clpPと組み合わせて生成されるようです。[13] ClpXとClpPは、細菌の主要なタンパク質分解システムであるClpXP複合体で連携して機能する2つのタンパク質です。ClpXは、標的タンパク質を展開してClpPプロテアーゼに輸送し、分解するためのエネルギーを提供するATPaseです。ClpPは、展開した標的タンパク質を切断するプロテアーゼです。
ClpX の機能には、プロテアソーム進化図に見られるようないくつかの複雑性要因があります。これは、時間の経過とともに複雑性が増しながら段階的に進行したプロテアソームの進化を示しています。最初のステップは HslV リング プロテアーゼの開発で、次に 20S プロテアソーム、最後に 26S プロテアソームが続きました。進化樹の灰色のバーは、樹の極性化に重要なプロテアソーム構造の 2 つの重要な遷移を表しています。さらに、他の 4 つの進化遷移は、樹の極性化と一致する青いバーでマークされています。HslV リング プロテアーゼは 6 倍対称で、12 個の同一サブユニットからなる 2 層のリングがあります。これは、おそらくハドバクテリアの分岐直前に、単量体 NTN 加水分解酵素から発生したと考えられています。[14] ClpXとClpPの発現制御は複雑で、転写調節因子、環境シグナル、転写後修飾など、さまざまな要因が関与しています。これらのタンパク質の発現がどのように制御されているかを理解することで、細菌がストレスに反応し、細胞の恒常性を維持するメカニズムについての洞察が得られます。
臨床的意義
タンパク質の品質維持を担うミトコンドリア系、特にclpxは、生殖能力、生存、神経老化に影響を与える上で重要な役割を果たしています。[15]研究では、CLPXP複合体を含むミトコンドリア内のタンパク質品質管理システムの不適切な調節が、細胞の健康と機能に重大な影響を与える可能性があることが示されています。たとえば、研究者がマウスのCLPPサブユニットを削除したところ、生殖能力の低下と初期胚死亡率の上昇が観察されました。これらの知見は、clpx複合体が配偶子生成と胚発生中の適切なミトコンドリア機能の維持に重要な役割を果たしていることを示唆しています。
ClpXP プロテアーゼは、哺乳類のミトコンドリアタンパク質の品質管理において重要な役割を果たします。ClpXP 機能が損なわれると、損傷したタンパク質が蓄積し、ミトコンドリアの機能不全を引き起こす可能性があります。これらの問題は、神経変性疾患や老化の潜在的な原因であると考えられています。Clp 複合体にはさまざまな種類があるため、ClpX アセンブリの洞察は、長期的な問題や長期にわたる人間の有害な損傷を特定する上で非常に重要です。マウスと共通の祖先を持つことで、この酵素を理解するための将来の研究が可能になります。
ClpXpとの相関関係を持つ大腸菌の広範な研究を通じて、結核菌の研究が行われました。データにより、ClpXがDNA複製に関与していることが明らかになり、結核菌におけるClpXpの最初の活性化因子も特定されました。[16]この知識は、ClpXが阻害されると細菌が抗生物質に対してより感受性になるという研究と相関しています。これは、この研究において、ClpXを標的とすることが細菌感染症における抗生物質耐性を克服するための戦略になり得ることを示唆しています。ただし、研究は進行中であり、より決定的な結果が必要です。
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000166855 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000015357 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ van Dyck L, Dembowski M, Neupert W, Langer T (1998年11月). 「Mcx1p、Saccharomyces cerevisiaeのミトコンドリアにおけるClpXホモログ」. FEBS Letters . 438 (3): 250–254. Bibcode :1998FEBSL.438..250V. doi : 10.1016/s0014-5793(98)01310-6 . PMID 9827555.
- ^ Singh SK、Rozycki J、Ortega J、Ishikawa T、Lo J、Steven AC、Maurizi MR (2001 年 8 月)。「限定タンパク質分解および欠失分析によって同定された ClpA および ClpX 分子シャペロンの機能ドメイン」。The Journal of Biological Chemistry。276 ( 31): 29420–29429。doi : 10.1074/ jbc.M103489200。PMID 11346657。
- ^ Gottesman S、Clark WP、de Crecy-Lagard V、Maurizi MR (1993 年 10 月)。「ClpX、大腸菌の ATP 依存性 Clp プロテアーゼの代替サブユニット。配列と生体内活性」。The Journal of Biological Chemistry。268 (30): 22618–22626。doi : 10.1016/ S0021-9258 (18)41573-6。PMID 8226770。
- ^ Halperin T、Zheng B、Itzhaki H 、 Clarke AK、Adam Z (2001 年 3 月)。「植物ミトコンドリアには、ATP 依存性 Clp プロテアーゼのタンパク質分解サブユニットと調節サブユニットが含まれている」。植物分子生物学。45 (4): 461–468。doi : 10.1023 /A:1010677220323。PMID 11352464 。
- ^ Schmidt R、Bukau B、 Mogk A (2009年11 月)。「大腸菌における AAA+ プロテアーゼによる一般および調節タンパク質分解の原理」。 微生物学研究。160 (9): 629–36。doi : 10.1016/j.resmic.2009.08.018。PMID 19781640。
- ^ Kress W, Maglica Z, Weber-Ban E (2009年11月). 「Clpシャペロンプロテアーゼ：構造と機能」.微生物学研究. 160 (9): 618–28. doi : 10.1016/j.resmic.2009.08.006 . PMID 19732826.
- ^ Kress W、Maglica Z、Weber-Ban E (2009 年 11 月)。「Clp シャペロンプロテアーゼ: 構造と機能」。微生物学研究。原核生物におけるタンパク質分解に関する特集: タンパク質の品質管理と規制の原則。160 ( 9 ): 618–628。doi : 10.1016/ j.resmic.2009.08.006。PMID 19732826。
- ^ Kress W、Maglica Z、Weber-Ban E (2009 年 11 月)。「Clp シャペロンプロテアーゼ: 構造と機能」。微生物学研究。原核生物におけるタンパク質分解に関する特集: タンパク質の品質管理と規制の原則。160 ( 9 ): 618–628。doi : 10.1016/ j.resmic.2009.08.006。PMID 19732826。
- ^ Yoo SJ、Seol JH、Kang MS、Ha DB、Chung CH (1994 年 9 月)。「プロテアーゼ Ti (Clp) の代替 ATP 結合サブユニットをコードする clpX は、大腸菌で clpP とは独立して発現できる」。生化学および生物物理学的研究通信。203 (2): 798–804。doi :10.1006/bbrc.1994.2253。PMID 8093059 。
- ^ 「ファイル:Rooting-the-tree-of-life-by-transition-analyses-1745-6150-1-19-5.jpg - Wikipedia」。commons.wikimedia.org 。 2023年5月2日閲覧。
- ^ Tatsuta T, Langer T (2008年1月). 「ミトコンドリアの品質管理：神経変性と老化に対する保護」. The EMBO Journal . 27 (2): 306–314. doi :10.1038/sj.emboj.7601972. PMC 2234350. PMID 18216873 .
- ^ Kester JC、Kandror O、Akopian T、Chase MR、Zhu J、Rubin EJ、Goldberg AL、Fortune SM（2021年1月）。「ClpXはマイコバクテリアにとって必須であり、一本鎖DNA結合タンパク質によって活性化される」。Journal of Bacteriology。203 （4）。doi ： 10.1128/JB.00608-20。PMC 7847540。PMID 33229461。
