宇宙飛行中の放射線被曝による中枢神経系への影響

地球の保護大気圏、磁気圏の外への移動、および自由落下は人間の健康を害する可能性があり、そのような害を理解することは有人宇宙飛行を成功させる上で不可欠です。中枢神経系 (CNS) への潜在的な影響は特に重要です。地上での活発な細胞および動物モデル研究プログラムは、将来の長距離宇宙ミッションにおける宇宙放射線被曝による CNS へのリスクを定量化し、最適化された対策の開発を促進するのに役立ちます。

銀河宇宙線（GCR）と太陽陽子事象（SPE）による CNS への急性および晩発性リスクの可能性は、人類による太陽系探査に対する懸念として文書化されています。^{[1] [2] [3]}過去、低線量から中等度の電離放射線（0～2 Gy （グレイ）（Gy = 100 rad ））に被ばくした成人の CNS へのリスクは、大きな考慮事項ではありませんでした。しかし、宇宙放射線の重イオン成分は、地上の放射線によってもたらされる物理的課題と比較して、細胞と組織に明確な生物物理学的課題をもたらします。宇宙線の発見後すぐに、網膜を通過する単一のHZE 原子核による閃光現象が予測されたことで、CNS リスクへの懸念が始まりました。 ^[4]この現象は1970年と1973年にアポロ宇宙飛行士によって確認されました。HZE核は、組織を通過する経路に沿って、ひどく損傷した細胞の列、つまり微小損傷を生成する可能性があり、それによって中枢神経系への深刻な影響が懸念されています。^[5]近年、中枢神経系の実験モデルで観察されているHZE核による神経新生とその影響の発見により、別の懸念が生じています。

ヒト疫学は、がん、急性放射線リスク、白内障のリスク推定の基礎として用いられている。しかし、このアプローチは宇宙放射線による CNS リスクの推定には適していない。数 Gy を超える線量では、がん治療のために放射線(ガンマ線や陽子線など) を受けたヒトに有害な CNS 変化が起こる。治療線量は 50 Gy が一般的であるが、これは大きな SPE が起こったとしても宇宙での被ばく量をはるかに上回る。したがって、宇宙放射線リスクの 4 つのカテゴリー (がん、CNS、変性、急性放射線症候群) のうち、 CNS リスクは動物実験データに最も大きく依存してその根拠が決められている。 CNS リスクを理解し軽減するには、細胞モデルや動物モデルから得られる基本的理解と、宇宙飛行士に対するリスクと対策の潜在的利点を推定する方法の開発に基づく精力的な研究プログラムが必要である。

宇宙放射線をシミュレートする重イオンビームを使用するいくつかの実験的研究は、宇宙放射線による CNS リスクの建設的な証拠を提供している。まず、低線量 (<50 cGy) での HZE 核への曝露は、マウスとラットで学習および行動の変化、オペラント反応などの神経認知障害を著しく誘発する。同等以上の線量の低 LET 放射線 (ガンマ線またはX 線など) への曝露では、同様の影響は見られない。HZE 核への曝露後のパフォーマンス障害の閾値は、線エネルギー付与 (LET)などの粒子の物理的特性と、曝露時の動物の年齢の両方に依存する。パフォーマンス障害は、火星ミッションで発生するのと同程度の線量 (<0.5 Gy) で発生することが示されている。ドーパミン作動性神経系の神経認知障害は老化に似ており、宇宙放射線に特有であると思われる。第二に、 HZEへの曝露は低線量（<1 Gy）でマウスの神経新生を阻害し、海馬歯状回の顆粒下層（SGZ）における新しいニューロンとオリゴデンドロサイトの有意な線量関連減少を示している。第三に、低線量でのHZE核と陽子への曝露後に神経前駆細胞内の活性酸素種（ROS）が発生し、数か月間持続する可能性がある。抗酸化物質と抗炎症剤はこれらの変化を軽減できる可能性がある。第四に、HZE核と陽子への曝露後にCNSから神経炎症が発生する。さらに、加齢に伴う遺伝子変化によりCNSの放射線に対する感受性が増加する。

HZE 核で照射された動物モデルを用いた研究では、NASA が懸念する線量レベルで CNS に重要な変化が起こることが示されている。しかし、これらの結果が宇宙飛行士の罹患率に及ぼす影響は解明されていない。組織への晩発影響の 1 つのモデル^[6]は、低線量でも重大な影響が起こるが、潜伏期間が長くなることを示唆している。現在までに実施された研究は比較的少数の動物 (線量群あたり 10 匹未満) で実施されたため、低線量 (0.5 Gy 未満) での線量閾値影響の試験は現時点では十分に行われていないことに留意する必要がある。動物における宇宙放射線の影響を人間に外挿する問題は宇宙放射線研究の課題となるため、そのような研究は動物研究で使用される集団サイズによって制限される可能性がある。さらに、線量遷延の役割はこれまで研究されていない。既存の観察結果を宇宙飛行士の認知変化、パフォーマンス低下、または晩発 CNS 影響に外挿するアプローチは発見されていない。システム生物学における新しいアプローチは、この課題に取り組むための刺激的なツールを提供します。最近、CNS リスクの予測に関して 8 つのギャップが特定されました。宇宙放射線による CNS のリスク予測モデルを開発するために必要なデータと知識を提供するには、リスク評価に対する新しいアプローチの研究が必要になる可能性があります。

中枢神経系（CNS）への急性および晩発性の放射線障害は、運動機能や行動の変化、または神経障害を引き起こす可能性があります。放射線および放射線と他の宇宙飛行要因との相乗効果は神経組織に影響を及ぼし、機能や行動の変化につながる可能性があります。このリスクの大きさを定量化するには、宇宙飛行環境に固有のデータを収集する必要があります。これが十分に高いリスクであると特定された場合は、適切な防護戦略を採用する必要があります。

— ヒト研究プログラム要件文書、HRP-47052、Rev. C、2009年1月発行。^[7]

GCR と SPE はどちらも CNS リスクの懸念がある。主要な GCR は、数十から 10,000 MeV/u を超える幅広いエネルギー スペクトルを持つ陽子、α 粒子、HZE 核の粒子で構成される。惑星間空間では、GCR の臓器線量と線量当量はそれぞれ年間 0.2 Gy 以上、または 0.6 Sv 以上になると予想される。^{[8] [9]} GCR はエネルギーが高いため、あらゆる物質を数百センチメートルまで貫通できるため、CNS に対する GCR リスクの妥当な軽減策として放射線遮蔽は不可能である。SPE については、乗組員が薄い遮蔽の宇宙船に乗っている場合や船外活動を行っている場合、SPE による吸収線量が 1 Gy を超える可能性がある。^[10] SPEのエネルギーは大きい（数十から数百MeV）ものの、放射線遮蔽が潜在的な対策として不可能になるわけではない。しかし、最大規模の事象から身を守るためには遮蔽のコストが高額になる可能性がある。

宇宙飛行士の脳に当たる荷電粒子の量は、過去に何度か推定されています。^{[11] [12] [13]}ある推定では、太陽活動極小期の火星への 3 年間のミッション中に (GCR の 1972 年のスペクトルを想定)、4,300 万個の海馬細胞のうち 2,000 万個、130 万個の視床細胞核のうち 23 万個が、電荷 Z > 15 の粒子 1 つ以上によって直接衝突されます。 ^{[14] [15]}これらの数値には、HZE 核の軌跡に沿って生成される高エネルギー電子 (デルタ線) による追加の細胞衝突^[13]や相関する細胞損傷は含まれていません。^{[16] [17]} GCR からのデルタ線と相関する細胞損傷の寄与により、損傷を受けた細胞の数は、それぞれ主要な軌跡のみの推定値の 2 ～ 3 倍に増加し、不均一な損傷領域が存在する可能性が示されています。このような追加的な損害の重要性は十分に理解されていません。

現時点では、GCR の HZE 成分が宇宙飛行士の CNS に及ぼす可能性のある悪影響はまだ特定されていません。これは主に、リスクを推定するためのヒト疫学的根拠が欠如していることと、動物を用いた実験研究の発表数が比較的少ないことが原因です。RBE 係数はヒトのデータと組み合わせて、低 LET 放射線被ばくによるがんリスクを推定します。このアプローチは CNS リスクには不可能であるため、リスク推定には新しいアプローチが必要になります。したがって、リスク レベルとリスク予測モデルを確立し、リスク レベルが重大であることが判明した場合は対策を設計するための生物学的研究が必要です。

月や火星への探査ミッションでは、宇宙放射線による急性および晩期の CNS リスクが懸念されます。急性の CNS リスクには、認知機能の変化、運動機能の低下、行動の変化などがあり、これらはすべてパフォーマンスと人間の健康に影響を与える可能性があります。晩期の CNS リスクは、アルツハイマー病、認知症、早期老化などの神経疾患の可能性があります。2 Gy までの線量で、低線量率 (< 50 mGy/時) の陽子、HZE 粒子、および関連エネルギーの中性子に CNS が長時間さらされることによる影響が懸念されます。

宇宙飛行士の短期および職業上の宇宙放射線被ばくに対する PEL は、NASA の最高健康医療責任者によって承認されています。PEL は、NASA-STD-3001、第 1 巻で推奨されているように、ミッションの設計と乗組員の選定に関する要件と基準を設定します。NASA は、1970 年以来、BFO、皮膚、水晶体に対するがんリスクと非がんリスクの線量限度を使用しています。探査ミッションの計画では、CNS リスクに対する予備的な線量限度は、主に動物モデルによる実験結果に基づいています。ただし、これらのリスクを検証および定量化し、線量限度の値を改善するには、さらなる研究が必要です。海馬と呼ばれる脳の領域での線量に対応する CNS PEL は、30 日間または 1 年間の期間、または職業期間に対してそれぞれ 500、1,000、1,500 mGy-Eq の値に設定されています。単位は mGy-Eq が使用されていますが、CNS 効果の RBE はほとんどわかっていません。したがって、がんリスクの推定には品質係数関数の使用が推奨されています。電荷 Z > 10 の粒子の場合、追加の PEL 要件により、1 年間および生涯の物理的線量 (mGy) がそれぞれ 100 mGy と 250 mGy に制限されます。NASA は、コンピューター化された解剖学的形状モデルを使用して、海馬における身体の自己遮蔽を推定します。

地上の電離放射線がCNSに及ぼす影響の証拠は放射線治療患者から文書化されているが、これらの患者の被ばく量は宇宙環境で宇宙飛行士が受ける量よりも高い。慢性疲労やうつ病などのCNS行動変化は、癌治療のために放射線治療を受けている患者に起こる。^[18]神経認知への影響は、特に子供において、より低い放射線量で観察される。^{[19] [20]}脳腫瘍の治療後の子供の知能と学業成績に関する最近の調査によると、放射線被ばくは、知能指数（IQ）スコア、言語能力、動作IQの低下、読解、スペリング、数学の学業成績、注意機能など、知能と学業成績の低下に関連していることが示されている。^[21]日本の原爆被爆者の子どものうち、受胎後8～15週目に中等度の線量（2グレイ未満）の放射線に被曝した子どもに精神遅滞が観察されたが、それより早い時期や遅い時期には観察されなかった。^[20]

陽子線やその他の荷電粒子線を用いたいくつかの腫瘍の治療のための放射線療法は、CNSに対する放射線の影響を考慮するための補助データを提供します。NCRP報告書No.153 ^[3]は、荷電粒子線の使用について「下垂体腫瘍^{[22] [23]}、ホルモン反応性転移性乳癌^[24]、脳腫瘍^{[25] [26]}、頭蓋内動静脈奇形およびその他の脳血管疾患^{[27] [28] [29 ] [30] [31] [32]}の治療」と述べています。これらの研究では、認知機能、言語習得、視覚空間能力、記憶および実行機能の障害、ならびに社会的行動の変化などの神経学的合併症との関連が見出されています。化学療法を受けた患者では同様の影響は現れませんでした。これらの例のすべてで、患者は壊死の閾値を下回る極めて高い線量で治療されました。^{[33] [34]}認知機能と記憶は前頭葉と帯状回の大脳白質容積と密接に関連しているため、神経新生の欠陥は放射線照射患者の神経認知障害において重要な役割を果たしている可能性がある。^[3]

宇宙放射線の CNS への影響に関する最初の提案は、1952 年に Cornelius Tobias によって、単一の HZE 核が網膜を通過することで引き起こされる閃光現象について記述されたときになされました。^[35] Tobias によって記述されたような閃光は、初期のアポロ計画中に宇宙飛行士によって観察されただけでなく、その後のアポロ計画とスカイラブ計画で行われた専用の実験でも観察されました。^[36]最近では、閃光の研究がロシアのミール宇宙ステーションと ISS で行われました。^[37] NAS による 1973 年のレポートでは、これらの影響が詳細に検討されました。閃光として知られるこの現象は、明滅する光の視覚的知覚です。眼球に圧力をかけるだけで引き起こされるため、主観的な光の感覚であると考えられています。^[3]単一の高電荷粒子が後頭葉皮質または網膜を通過すると、閃光が発生する可能性があると推定されました。 HZEによる光フラッシュの考えられるメカニズムとしては、網膜内での方向イオン化とチェレンコフ放射が挙げられる。 ^[2]

宇宙飛行士による閃光の観察により、HZE核が脳機能に及ぼす可能性のある影響に注目が集まりました。脳の重要な領域を横切るHZE核の経路を取り囲む損傷した細胞の列の影響を考慮した微小損傷の概念は、このときに生まれました。^{[2] [5]}依然として残っている重要な課題は、このような粒子の通過がCNS内の機能低下に寄与するかどうか、またどの程度寄与するかを判断することです。

過去の NASA ミッションに参加していた宇宙飛行士に CNS 影響が観察される可能性は、いくつかの理由から極めて低い。第一に、過去のミッションの期間は比較的短く、宇宙飛行士の人口規模は小さい。第二に、宇宙飛行士が LEO を移動しているとき、彼らは磁​​場と地球の固体によって部分的に保護されており、これらが合わさって GCR 線量率が自由空間の値から約 3 分の 2 に減少する。さらに、LEO の GCR は、火星への移動中または月面で遭遇する GCR と比較して LET 成分が低い。これは、地球の磁場が約 1,000 MeV/u 未満のエネルギーを持つ原子核 (LET が高い) をはじくためである。これらの理由から、CNS リスクは、ISS でのミッションよりも、長期の月面ミッションまたは火星ミッションの方が懸念される。

GCR と SPE はどちらも、宇宙飛行士の健康とパフォーマンスに対する急性および後期の CNS リスクに寄与する可能性があります。このセクションでは、細胞、組織、および動物モデルにおける宇宙放射線の影響について実施された研究について説明します。

CNS は、多能性幹細胞から生成されるニューロン、アストロサイト、およびオリゴデンドロサイトで構成されています。NCRP レポート No. 153 では、CNS の放射線研究の対象となる構成と細胞の種類について、次のように簡潔かつ優れた紹介を行っています。^[3]「CNS は、単位面積あたりのサイズと数が著しく異なるニューロンで構成されています。密集したニューロン細胞体からなる核または中心がいくつかあります (例: 第 4 脳室底の呼吸中枢と心臓中枢)。大脳皮質では、ベッツ細胞などの大きなニューロン細胞体はかなりの距離を置いて離れています。さらに重要なのは、支持細胞である神経膠細胞で、アストロサイト、オリゴデンドロサイト、およびミクログリアで構成されています。これらの細胞は CNS の神経組織に浸透して支持し、血管系も支持する足場のように神経組織を結び付けています。最も数が多い神経膠細胞はタイプ I アストロサイトで、脳の約半分を占め、ニューロンの数を大幅に上回っています。神経膠細胞はニューロンとは対照的に細胞分裂能力を保持しているため、放射線に対する反応は細胞の種類によって異なります。脳の 3 番目の種類の組織は血管系で、体の他の部分に見られるのと同程度の放射線障害に対する脆弱性を示します。^[38]血管系のオリゴデンドロサイトと内皮細胞への放射線誘発障害は、高線量の低 LET 放射線後に発生する可能性がある脳障害の発症の主要な側面を占めています。」低 LET 放射線の研究に基づくと、CNS は放射線抵抗性組織であると考えられています。たとえば、放射線療法では、1 日あたり 2 Gy 以下の分割照射を総線量 50 Gy まで投与すると、成人の早期脳合併症は通常発生しません。^[3]中枢神経系における耐容線量は、他の組織と同様に、放射線が照射される人間の脳の体積と特定の解剖学的位置によって決まります。^[19]

近年、幹細胞の研究により、記憶や学習などの認知行動が決定される成体海馬で神経新生が依然として起こっていることが明らかになった。^{[39] [40]}この発見は、宇宙放射線のCNSリスクを機構的に理解するアプローチを提供する。蓄積されたデータは、放射線が分化した神経細胞だ​​けでなく、神経前駆細胞、さらには成体幹細胞の増殖と分化にも影響を与えることを示している。最近の証拠は、神経前駆細胞が放射線に敏感であることを指摘している。^{[18] [41] [42]}低LET放射線に関する研究は、放射線が神経前駆細胞の生成だけでなく、ニューロンや他の神経細胞への分化も停止させることを示している。 NCRP報告書第153号^[3]は、2Gyを超えるX線照射で歯状回のSGZの細胞が線量依存的にアポトーシスを起こし、若い成体雄マウスにおける新しいニューロンの生成が比較的低い（> 2Gy）線量のX線によって大幅に減少すると指摘している。NCRP報告書第153号^[3]はまた、「これらの変化は線量依存的であることが観察されている。対照的に、新しいアストロサイトやオリゴデンドロサイトの生成には明らかな影響はなかった。活性化ミクログリアの測定により、神経新生の変化は照射後2か月経っても有意な線量依存的な炎症反応と関連していることが示された。これは、長らく認識されてきた放射線誘発性認知障害の病因には、海馬歯状回のSGZからの神経前駆細胞の喪失と神経新生の変化が関与している可能性があることを示唆している」と述べている。

最近の研究は、CNSにおけるHZE核の発症機序の証拠を提供している。^{[43] [44] [45] [46]}これらの研究のうちの1つの著者ら^[44]は、図6-1(a)に示すように、HZE核による神経変性を初めて示唆した。これらの研究は、HZE放射線が1～3Gyの線量でSGZの神経前駆細胞の進行性損失を線量依存的にもたらしたことを実証している。NCRP報告書No.153 ^[3]には、「マウスに1～3Gyの12Cまたは56Feイオンを照射し、9ヵ月後に歯状回SGZの増殖細胞と未熟ニューロンを定量化した。結果は、これらの細胞の減少が線量とLETに依存することを示した。図6-1(a)と6-1(b)に示されているように、前駆細胞の損失は、神経新生の変化と強力な炎症反応とも関連していた。これらの結果は、高LET放射線が海馬の神経細胞集団に細胞の損失と微小環境の変化を伴う重大かつ長期的な影響を及ぼすことを示している。この研究は他の研究によって確認されている。^{[43] [44]}これらの研究者は、これらの変化は高齢者に見られる変化と一致しており、重粒子線照射が老化研究のモデルになり得ることを示していると指摘した。

最近の研究によると、成体ラットの海馬の神経前駆細胞は、ROSの増加を伴う急性の線量依存的アポトーシス反応を示すことが示されている。^[47]低LET陽子は、高線量でのメガボルトX線に対するRBE 1.1で、臨床陽子線放射線療法にも使用されている。NCRPレポートNo.153 ^[3]は、「ブラッグピーク250MeV陽子のほぼすべての線量（1〜10Gy）で、照射後時間（6〜24時間）に、照射されていない対照群と比較して相対的なROSレベルが増加した。^[48]陽子照射後のROSの増加は、X線で観察されたものよりも急速で、6時間および24時間で明確な線量反応を示し、1Gyあたり3％の割合で対照群の約10倍に増加した。しかし、照射後48時間までに、ROSレベルは対照群を下回り、ミトコンドリア含有量のわずかな減少と一致しました。抗酸化物質α-リポ酸（照射前または照射後）の使用は、放射線誘発性のROSレベルの上昇を排除することが示されました。これらの結果は、X線を使用した以前の研究を裏付けるものであり、上昇したROSが神経前駆細胞の放射線応答に不可欠であるというさらなる証拠を提供します。」さらに、高LET放射線は、低線量（≤1 Gy）での低LET放射線（X線、陽子）と比較して、海馬前駆細胞の酸化ストレスレベルを有意に高めました（図6-2）。抗酸化物質α-リポ酸の使用は、56Feイオン照射の前または後に追加された場合、ROSレベルを背景レベル以下に低下させることができました。これらの結果は、低線量の56Feイオンが低線量で神経前駆細胞に有意なレベルの酸化ストレスを引き起こす可能性があることを決定的に示しています。

神経炎症は脳損傷に対する基本的な反応であり、常在ミクログリアとアストロサイトの活性化と、広範囲の炎症性メディエーターの局所的発現を特徴とする。HZE 曝露後のマウス脳における急性および慢性神経炎症が研究されている。HZE の急性効果は 6 および 9 Gy で検出可能であり、より低い線量での研究はない。骨髄細胞の動員は曝露後 6 か月で現れる。急性神経炎症反応を誘発する HZE 照射の推定 RBE 値は、ガンマ線照射の RBE 値と比較して 3 である。^[46] COX-2 経路は、低 LET 放射線によって引き起こされる神経炎症プロセスに関与している。照射されたミクログリア細胞における COX-2 の上方制御はプロスタグランジン E2 の産生につながり、これが放射線誘発性グリオーシス (中枢神経系の損傷領域におけるアストロサイトの過剰増殖) の原因であると思われる。^{[50] [51] [52]}

行動への影響は定量化が難しいため、宇宙放射線リスクの中で最も不確実なものの 1 つです。NCRP レポート No. 153 ^[3]では、次のように指摘しています。「行動神経科学の文献には、動物の種、系統、または測定方法によって行動の結果が大きく異なる例が数多くあります。たとえば、X 線照射を受けたマウスは、非照射の対照群と比較して、バーンズ迷路で海馬依存性の空間学習および記憶障害を示しますが、モリス水迷路では障害を示しません^[53]。ただし、モリス水迷路はラットの障害を示すために使用できます。^{[54] [55]}行動の粒子放射線研究はラットとマウスで実施されていますが、測定されたエンドポイントによって結果に若干の違いがあります。」

以下の研究は、宇宙放射線が線量と LET に依存して動物の CNS 行動に影響を及ぼすという証拠を示しています。

低線量の 56Fe イオンに被曝したラットでは、感覚運動障害と神経化学的変化が観察された。^{[56] [57]}ワイヤーサスペンションテストでテストしたところ、1 Gy 未満の線量ではパフォーマンスが低下した。行動の変化は放射線被曝後 3 日という早い段階で観察され、最大 8 か月続いた。生化学的研究では、放射線照射群では神経シグナル伝達経路の変化とともに、K+ 誘発性ドーパミン放出が著しく減少したことが示された。^[58] Pecaut らは否定的な結果を報告した。^[59]それによると、メスの C57/BL6 マウスを 0、0.1、0.5、または 2 Gy の加速 56Fe イオン (1 GeV/u56Fe) に被曝してから 2 ～ 8 週間後に、オープンフィールド、ローターロッド、または音響驚愕馴化法で測定したところ、行動への影響は見られなかった。

低線量の重イオンによって条件付け味覚嫌悪（CTA）の障害が誘発されるという証拠がある。^{[60] [61] [62] [63] [64]} CTAテストは、通常は許容される食品の摂取が病気と関連しているときに発生する回避行動を評価する古典的な条件付けパラダイムである。これは、薬物毒性の標準的な行動テストと見なされている。^[65] NCRPレポートNo.153 ^[3]は、「放射線誘発性のCTAの変化におけるドーパミン系の役割は、ドーパミン系に依存するアンフェタミン誘発性のCTAが放射線の影響を受けるのに対し、ドーパミン系が関与しない塩化リチウム誘発性のCTAは放射線の影響を受けないという事実によって示唆されている。放射線によるCTAの程度はLETに依存しており（[図6-3]）、56Feイオンはこれまで試験された様々な低LETおよび高LET放射線の中で最も効果的であることが立証されました。^{[61] [62]} 56Feイオンの約0.2 Gyという低い線量でもCTAに影響を与えるようです。

異なる種類の重粒子がCNS機能と認知行動能力に及ぼすRBEがSprague-Dawleyラットで研究された。^[66] HZE粒子によるアンフェタミン誘発CTA学習の阻害の閾値の関係を図6-4に示し、オペラント反応の阻害の閾値の関係を図6-5に示す。これらの図は、56Feまたは28Si粒子への曝露によるCTA学習とオペラント反応の両方への阻害効果に対する反応のパターンが似ていることを示している。これらの結果は、異なる粒子の神経行動機能障害に対するRBEは、特定の粒子のLETだけに基づいて予測することはできないことを示唆している。

オペラント条件付けでは、いくつかの結果を利用して自発的な行動を修正します。Rabin らによる最近の研究^[67]では、上昇する固定比率 (FR) スケジュールを使用して、ラットがオペラント命令を実行して食物強化を得る能力を調べました。彼らは、2 Gy を超える^{56 Fe イオン線量が、増加する作業要件に対するラットの適切な反応に影響を与えることを発見しました。NCRP レポート No. 153 [3]}では、「ラットのオペラント反応の混乱は、被曝後 5 か月と 8 か月でテストされましたが、ラットにブルーベリーではなくイチゴの抽出物を含む食事を与え続けると混乱を防ぐことが示されました。^[68]照射後 13 か月と 18 か月でテストしたところ、対照、イチゴ、またはブルーベリーの食事を与えた照射ラットのパフォーマンスに違いはありませんでした。これらの観察結果は、抗酸化食事の有益な効果は年齢に依存する可能性があることを示唆しています。」と述べています。

HZE 核への被曝が空間学習、記憶行動、神経シグナル伝達に与える影響が試験されており、こうした影響に対する閾値線量も検討されている。これらの障害に関係するメカニズムを理解し、その結果を他の線量レジーム、粒子タイプ、そして最終的には宇宙飛行士に外挿することが重要になるだろう。ラットの研究は、1.5 Gy の 1 GeV/u ⁵⁶ Fe イオンを全身照射してから 1 か月後に、モリス水迷路テストを使用して実施された。照射を受けたラットは、老齢ラットに見られるものと同様の認知障害を示した。このことから、ROS 量の増加が、放射線関連および加齢関連の認知障害の両方の誘発の原因である可能性がある。^[55]

NCRP報告書第153号^[3]には、次のように記されている。「Denisovaらは、ラットを1.5 Gyの1 GeV/u56Feイオンに被曝させ、8本の放射状迷路で空間記憶をテストした。放射線被曝によりラットの認知行動が損なわれ、放射状迷路で対照群のラットよりも多くの誤りを犯し、迷路を解くための空間戦略を採用することができなかった。^[69]これらの所見が、酸化ストレス、炎症、または神経可塑性に対する感受性の脳領域特異的な変化に関連するかどうかを判断するために、行動に関連する脳の3つの領域、線条体、海馬、前頭皮質を分離し、対照群と比較した。放射線照射を受けた領域は、ジクロロフルオレセイン、熱ショック、およびシナプスタンパク質（シナプトブレビン、シナプトフィジンなど）のレベルに反映されるように悪影響を受けた。これらの因子の変化は、結果として細胞シグナル伝達（例えば、カルシウム依存性タンパク質キナーゼCおよびタンパク質キナーゼA）を変化させました。脳の反応におけるこれらの変化は、放射状迷路における作業記憶エラーと有意に相関していました。結果は、56Fe照射によって誘発される脳領域特異的な感受性の違いを示しています（[図6-6]）。これらの知見は老齢ラットで見られるものと類似しており、酸化ストレスと炎症の増加が放射線および加齢に伴う認知障害の両方の誘発に関与している可能性があることを示唆しています。

上で説明した飛行中のパフォーマンスや運動能力の変化に加え、低LET放射線への被ばく後24時間以内に起こる即時的な中枢神経系への影響として、食欲不振と吐き気があります。^[70]これらの前駆症状のリスクは線量依存性があり、被ばく線の指標となります。推定値は、食欲不振の場合はED50 = 1.08 Gy、吐き気の場合はED50 = 1.58 Gy、嘔吐の場合はED50 = 2.40 Gyです。嘔吐を引き起こす異なる放射線タイプの相対的な有効性はフェレットで研究され、図6-7に示されています。0.5 Gy未満の線量の高LET放射線は、低LET放射線と比較して相対的な生物学的有効性が高くなっています。^[63]サイトカインやケモカインの増加に伴う中枢神経系への急性の影響は、幹細胞の増殖の阻害や記憶喪失を引き起こし、他の変性疾患の一因となる可能性がある。

宇宙放射線による CNS リスクに関するヒト疫学データと実験データは限られているため、哺乳類モデルはヒトリスクの不確実性を理解するための重要なツールです。細胞、組織、遺伝子の動物モデルは、模擬宇宙放射線を使用した CNS の生物学的研究に使用されています。3 次元細胞培養、マイクロアレイ、プロテオミクス、脳イメージングなどの新しい技術は、さまざまな放射線タイプによる CNS リスクの体系的な研究に使用されています。生物学的データに基づいて、数学モデルを使用して宇宙放射線によるリスクを推定できます。

CNS 疾患の進行に重要な生化学的経路を考慮したアルツハイマー病に対するシステム生物学アプローチは、NASA 以外から資金提供を受けた研究によって開発されてきた。図 6-8 は、アルツハイマー病の発症に重要な生化学的経路の概略図を示している。これらの経路内での宇宙放射線の相互作用を記述することは、宇宙放射線リスクの予測モデルを開発するための 1 つのアプローチとなる。たとえば、動物モデルで研究された経路がアルツハイマー病に罹患している人間の研究と相関関係にある場合、生化学的自由度を使用してリスクを記述するアプローチを追求できる。Edelstein-Keshet と Spiros ^[71]は、アルツハイマー病に関連する老人斑のコンピューターモデルを開発した。このモデルでは、アストロサイト、ミクログリア、ニューロンなど、いくつかの重要な細胞集団内での TNF、IL-1B、IL-6 間の生化学的相互作用が記述されている。さらに、このモデルでは、可溶性アミロイドがミクログリアの走化性を引き起こし、IL-1B の分泌を活性化します。図 6-9 は、プラーク形成と神経細胞死をシミュレートする Edelstein-Keshet および Spiros モデルの結果を示しています。宇宙放射線誘発性の変化とこのアプローチで説明されている変化との関連を確立することで、宇宙放射線に起因するアルツハイマー病の コンピューターモデルを開発することができます。

図 6-8.アルツハイマー病に重要な分子経路。京都遺伝子ゲノム百科より。著作権のある画像は http://www.genome.jp/kegg/pathway/hsa/hsa05010.html にあります。

放射線誘発性中枢神経系変性の制御に重要と思われる他の興味深い候補経路は、Cdk5によって制御されるシグナル伝達経路である。Cdk5は神経発達に重要な役割を果たすキナーゼであり、その異常な発現と活性化はアルツハイマー病などの神経変性プロセスと関連している。^{[72] [73]}このキナーゼは電離放射線被曝後に神経細胞でアップレギュレーションされる。^[74]

宇宙ミッションにおける CNS リスクの信頼できる予測は、利用可能なデータからは行うことができません。動物行動研究では、高 HZE 放射線は RBE が高いことが示されていますが、データは一貫していません。その他の不確実性としては、被爆時の年齢、放射線の質、線量率の影響、宇宙放射線被爆による CNS リスクに対する遺伝的感受性に関する問題などがあります。CNS リスクを推定するには、さらに研究が必要です。

宇宙放射線研究の目標は、リスク予測モデルの不確実性を推定して低減し、必要に応じて、放射線被ばくによる急性または後期のCNS影響を含む、短期および職業上の被ばくに関する宇宙放射線に関連する人間の健康やパフォーマンスへの悪影響を監視および治療するための対策と技術を開発することです。CNSリスクに対する対策の開発の必要性は、CNSリスク、特に可能性のある線量閾値に関連する問題、そしてもしそうなら、どのNASAミッションが閾値線量を超える可能性が高いかをさらに理解することに依存しています。動物実験研究の結果、抗酸化物質と抗炎症剤は、宇宙放射線によるCNSリスクに対する効果的な対策であると期待されています。^[68]ブルーベリーとイチゴの食事は、重イオン被ばく後のCNSリスクを軽減することが示されている。食事と栄養補給の効果を推定することは、対策に関するCNS研究の主な目標となるでしょう。

果物や野菜を多く含む食事は、いくつかの病気のリスクを大幅に減らします。レチノイドやビタミンA、C、Eは、おそらく最もよく知られ、研究されている天然の放射線防護剤ですが、ホルモン（メラトニンなど）、グルタチオン、スーパーオキシドディスムターゼ、植物抽出物（緑茶やアブラナ科の野菜を含む）からの植物化学物質、金属（特にセレン、亜鉛、銅の塩）も、宇宙飛行士など、放射線に過剰に被ばくした個人のための栄養補助食品として研究されています。^[75]抗酸化物質は、HZE核などの高密度電離放射線による初期損傷に対する保護を低下させるか、まったく提供しないはずです。これは、高LETでのフリーラジカル媒介による間接的な放射線損傷よりも直接的な影響の方が重要だからです。ただし、炎症や免疫反応に関連する持続的な酸化損傷には何らかの利点があるはずです。^[76]最近のいくつかの実験は、少なくとも急性高線量放射線に関しては、高LET放射線に被ばくした場合でも、栄養補助食品によって効率的な放射線防護が達成できることを示唆している。食事中の抗酸化物質（特にイチゴ）が高線量HZE粒子の有害な影響から中枢神経系を保護できるという証拠はあるが、^[68]低線量率での生物学的影響のメカニズムは急性放射線の場合とは異なるため、生物学的対策の潜在的な利点を理解するためには長期被ばくに関する新たな研究が必要になるだろう。

抗酸化物質の潜在的な有害作用に関する懸念は、健常者の食事における抗酸化サプリメントの効果に関する最近のメタ研究によって提起された。^[77]この研究の著者らは、抗酸化サプリメントが死亡率に有益な影響を及ぼすという統計的に有意な証拠を見つけなかった。それどころか、β-カロチン、ビタミンA、ビタミンEは死亡リスクを高めるようだと結論付けた。懸念されるのは、抗酸化物質が、DNAへの放射線損傷後にDNA変異やゲノムメチル化パターンの変化をまだ維持している細胞を救済し、ゲノム不安定性を引き起こす可能性があることである。損傷した細胞を標的としてアポトーシスを起こすアプローチは、GCRへの慢性曝露に対して有利である可能性がある。

潜在的に重要な個人的要因としては、遺伝的要因、過去の放射線被曝、脳震盪などの過去の頭部損傷などがある。アポリポタンパク質E（ApoE）は、CNS反応における重要かつ一般的な要因であることが示されている。ApoEは細胞間の脂質の再分配を制御し、脳内で高レベルで発現している。^[78]新しい研究では、異なる対立遺伝子（ε2、ε3、ε4）によってコード化されているApoEの主要なアイソフォームに対する宇宙放射線の影響が検討されている。アイソフォームApoE ε4は、認知障害のリスクを高め、アルツハイマー病の発症年齢を下げることが示されている。放射線感受性または他の個人的リスク要因の相互作用が、高LET放射線と低LET放射線で同じであるかどうかは不明である。ApoEの他のアイソフォームは、他の疾患のリスクを高める。 ApoE ε4 対立遺伝子のコピーを少なくとも 1 つ持つ人は、アテローム性動脈硬化症のリスクが高くなります。このリスクも放射線によって高まると考えられています。ApoE ε2 対立遺伝子のコピーを 2 つ持つ人は、高リポタンパク血症 III 型と呼ばれる疾患のリスクがあります。したがって、多重放射線リスクのパラダイムで遺伝的要因を考慮することは非常に困難です。

宇宙放射線被ばくによる CNS リスクの信頼できる予測は、この主題に関するデータが不足しているため、現時点では行うことができません。既存の動物および細胞データでは、宇宙放射線が神経学的および行動的影響を引き起こす可能性があることが示唆されているため、ミッションの運用が影響を受ける可能性があります。ただし、これらの結果が宇宙飛行士の罹患率に及ぼす影響は解明されていません。これまでの研究は、比較的少数の動物 (線量群あたり 10 匹未満) で実施されていることに留意する必要があります。つまり、低線量 (0.5 Gy 未満) での線量閾値影響の試験はまだ十分に実施されていません。動物における宇宙放射線の影響を人間に外挿する問題は宇宙放射線研究の課題となるため、このような研究は、動物研究で通常使用される集団サイズによって制限される可能性があります。さらに、線量延長の役割はこれまで研究されていません。既存の観察結果を宇宙飛行士の認知変化、パフォーマンス低下、または後期 CNS 影響に外挿するアプローチは発見されていません。宇宙放射線による CNS のリスク予測モデルの開発に必要なデータと知識を得るには、リスク評価への新しいアプローチに関する研究が必要になるかもしれません。この分野では人間の放射線疫学に関する有用なデータがないため、これらの問題を解決するために必要となる精力的な研究プログラムは、リスク評価と対策の検証への新しいアプローチに頼らなければなりません。

• 宇宙線による健康への脅威
• 宇宙飛行による放射線発がん

 この記事には、アメリカ航空宇宙局 (NASA) の「宇宙探査ミッションにおける人間の健康とパフォーマンスのリスク - 第 6 章: 放射線被ばくによる急性または遅発性中枢神経系影響のリスク (191 ページ) (PDF)」のパブリックドメイン コンテンツが組み込まれています。 （NASA SP-2009-3405）。