学習と記憶におけるカドヘリン・カテニン複合体

長期増強（LTP）は、学習と記憶の細胞基盤であると考えられており、シナプス可塑性の根底にある特定の信号伝達プロセスに関与しています。^[1] シナプス可塑性の維持を担う多くのメカニズムの1つが、カドヘリン-カテニン複合体です。^{[2]神経カドヘリン（} N-カドヘリン）は、細胞内カテニンタンパク質 と複合体を形成することで、シナプス活動とシナプス可塑性の間のリンクとして機能し、学習と記憶のプロセスで重要な役割を果たします。

N-カドヘリンは、LTP の媒介と、学習と記憶の基礎となるシナプスの変化に関与していると考えられています。胚発生中、カドヘリンは最初は広く分布していますが、シナプスが形成されるにつれて、徐々にシナプス前部とシナプス後部に局在するようになります。 ^[3] 特定のタンパク質でカドヘリンの機能を阻害しても、基本的なシナプス特性には影響しませんが、LTP の誘導を損なう可能性があります。^[4]

N-カドヘリンは、大部分の CNS シナプスで発現している膜貫通タンパク質です。^[5] N-カドヘリンは、シナプス前活性領域とシナプス後肥厚部 (PSD) 領域の両方で最も一般的に発現しており、細胞外 Ca2+ 結合ドメインと、タンパク質パートナーに結合するための細胞内ドメインの両方を含んでいます。カドヘリンの一般的な結合パートナーは細胞内カテニンタンパク質、具体的には 3 つの異なるサブタイプ、α-カテニン、β-カテニン、および p120ctn ファミリーカテニンです。β-カテニンと p120ctns は、それぞれ遠位領域と近位領域でカドヘリンの細胞内ドメインに結合します。^[6] α-カテニンは、単量体の場合、β-カテニンを介してカドヘリン-カテニン複合体と結合します。ホモ二量体では、α-カテニンはβ-カテニンには結合しませんが、F-アクチンやF-アクチンの重合を促進する他のタンパク質には優先的に結合します。^[7] 各カテニンサブタイプとカドヘリンとの相互作用は、シナプス可塑性とスパイン構造の媒介において明確な役割を果たします。

N-カドヘリンはシナプス前終末とシナプス後スパイン間の接続を安定化させ^[8] 、この安定化によって放出されたグルタミン酸がシナプス後ニューロンの受容体に結合する可能性が高くなることが証拠から示唆されている^[9]。シナプス活動の基礎レベルでは、N-カドヘリンは主にモノマーであるため、シナプスの反対側の細胞にあるカドヘリンに弱く接着します。NMDAR を介した Ca2+ の流入は、N-カドヘリンの二量体化を促進します。二量体化したカドヘリンは、シナプス前カドヘリンのパートナーに容易に結合します。ブロッキング抗体による N-カドヘリン結合の阻害は、後期 L-長期増強の誘導を防ぎ、^[10]二量体 N-カドヘリンの接着特性が後期 L-LTP に必要であることを示唆しています。さらに、シナプス前軸索のKCl脱分極はN-カドヘリンにプロテアーゼ耐性を与え、シナプス点に元々集まっていたN-カドヘリンをPSD全体に分散させ、^[11]細胞接着の効率を高めます。

N-カドヘリン接着は、AMPAR活性化誘導スパインヘッド拡張を可能にし、シナプスをさらに安定化します。^[12]この形態変化は、既存のシナプス接続によって保持されている情報を危険にさらす可能性のあるさらなるシナプス修飾を防ぐのに役立ちます。スパインヘッド拡張は、NMDAR対AMPAR比を低下させ、カルシウム流入を比例的に小さくし、スパインからのカルシウム拡散を速めることによってこれを実現します。カルシウムを急速に除去することで、シナプス強度をさらに変化させる翻訳後修飾の開始を防ぎます。^[13]接着できないN-カドヘリン変異体の過剰発現はスパインヘッド拡張を防ぎ、このプロセスにおけるN-カドヘリンの重要な役割を実証します。^[12]

調節機構は、合成要件と時間的開始において異なる。^{[8] [14]}カドヘリン調節の1つのモードは表面安定化であり、これはタンパク質合成とは無関係な、かなり迅速なプロセス（活性後約100分で発生）である。

NMDAR活性はβ-カテニンのチロシン654のリン酸化を減少させ、それによってN-カドヘリンのエンドサイトーシスを阻害し、表面保持と発現を促進する。^{[8] [15]}

表面発現はプロトカドヘリンを介した接着によっても制御される。プロトカドヘリンαとプロトカドヘリンγは相互作用してタンパク質複合体を形成し、各カドヘリンサブタイプの表面発現を促進する。^[16]

カドヘリンの発現は、活動誘導性内部化によっても制御され、これは表面安定化よりかなり遅れて発生します（刺激後平均4時間）。内部化はタンパク質合成に依存しており、p120カテニンタンパク質（p120ctn）は、シナプスの接着結合部へのカドヘリンのターンオーバー、分解、および「クラスター化」に関与しています。^[17] p120 ctnタンパク質は、神経カドヘリンのエンドサイトーシスを阻害するか、細胞表面で作用してカドヘリンのターンオーバーを制御すると考えられています。^{[17] [18] [19]} p120 ctnのダウンレギュレーションは、カドヘリンのエンドサイトーシスを増加させ、シナプス前ニューロンとシナプス後ニューロン間の接着を防ぎます。^[18]このような証拠は、p120がカドヘリンの安定性に必要であることを強く示唆しています。

β-カテニンはシナプス前部位に予備プール小胞（RPV）を局在させる。^[20] 生体内でのβ-カテニンの欠失はシナプス部位に局在するRPVの数の減少と軸索に沿って分散するRPVの増加をもたらす。さらに、RPVはB-カテニンノックアウトにおけるシナプス前ニューロンの連続刺激に反応しなかった。このB-カテニンの効果はカドヘリン媒介接着とは無関係であり、代わりにカドヘリンに対するVeliなどのPDZ結合タンパク質によって調節される。さらに、BDNF / TrkBシグナル伝達はβ-カテニンのY654部位でのリン酸化をもたらし、β-カテニン-カドヘリン複合体を溶解させ、結果としてシナプス小胞の移動性を増加させる。^[21] カテニンはまた、多くの足場タンパク質、受容体、キナーゼおよびホスファターゼに結合する。例えば、カドヘリン-α-カテニン複合体はアクチン細胞骨格に結合しますが、それが結合タンパク質を介して結合するのか、直接的な相互作用を介して結合するのかは不明です。^[22]

p120ctnはグアニンヌクレオチド交換因子（GEF）とGAPを介してシグナルを送り、GTPaseのRhoファミリーを活性化する。RhoAは、スパインの密度と長さを維持するために、P120ctnによって阻害されなければならない。Rac （GTPase）阻害は、p120ctn欠損におけるスパイン密度の低下を改善する。^{[23] [24]} E-カドヘリンがp120ctnに結合すると、SRCが活性化され、Rac1が活性化され、その結果、LIMK1とLIMK2がリン酸化され、コフィリンが不活性化され、G-アクチン重合が起こる。一方、 SRCによるPI3Kのリン酸化はRhoAを活性化し、コフィリン-Pが活性化され、フィラメント状アクチンが破壊される。^[25] マウスでWAVE-1遺伝子が破壊されると、Rac経路のWAVE-1分岐が関与する学習や記憶の喪失などの認知障害が生じた。^[26] 生体内歯状回LTPモデルを用いたところ、LTP誘導は樹状突起棘のF-アクチンの増加と関連しており、これは長期にわたる変化であることが示された。この効果にはNMDA受容体の活性化が必要であることが示された。さらに、このモデルではラトランキュリンAの使用により後期LTPを阻害することができ、これもLTPにはアクチンのリモデリングが必要であることを示唆している。^[27]

グルタミン酸受容体結合タンパク質 ABP と p120ctn が共発現すると、抗 p120ctn 血清が細胞溶解物から両方のタンパク質を含む複合体を引き出します。同じことが、ABP に類似した GRIP と呼ばれるタンパク質でも起こります。cDNA スクリーニングと酵母交配アッセイにより、p120ctn C 末端のPDZ ドメイン結合モチーフがこのような相互作用を可能にすることが実証されています。Co -IPデータにより、p120ctn はカドヘリンと ABP または GRIP のいずれかと同時に複合体を形成できることが示されています。ABP および GRIP と相互作用できなかった優性負性 p120ctn フラグメントは、それぞれGluR2およびGluR3 AMPAR サブユニットの細胞膜での安定化を損ないました。 p120ctnとPSD-95の共局在は、カドヘリン-p120ctn-ABP/GRIP複合体がAMPARをシナプス後密度に固定することを示唆しているが、シナプス周囲部位でも固定が起こるかどうかは不明である。^[28]

カドヘリンとカテニンは、シナプス可塑性における重要なプロセスである遺伝子発現の調節に関与していることが示されている。^[8] NMDAに結合するグルタミン酸は、N-カドヘリンの細胞内ドメインペプチドであるN-cad/CTF2の産生をアップレギュレーションするが、この効果はNMDA受容体拮抗薬であるAPVによって阻害される。N -cad/CTF2のトランスフェクションにより、核CBP（CREB結合タンパク質）が減少し、細胞質CBPが増加する。さらに、N-cad/CTF2はCBPと共免疫沈降し、N-cad/CTF2のトランスフェクションによりCBPの定常レベルが低下し、その結果、CREBを含むDNA複合体の形成が阻害される^[29]（右の図を参照）。

リンパ系エンハンサー結合因子1 （LEF-1）の発現はβ-カテニンの核への移行を誘発し、そこで転写をアップレギュレーションし、N-カドヘリンまたはα-カテニンのトランスフェクションはこの効果を逆転させる。^[30]さらに、ニューロンをNMDARアゴニストで処理すると、 β-カテニンのN末端が切断され、C末端断片が核に移行し、トランスフェクション実験で示されているように、β-カテニンはT細胞因子（TCF）依存性転写を増加させる。^[31]