バートン反応

バートン反応はバートン亜硝酸エステル反応とも呼ばれ、アルキル亜硝酸を光分解してδ-ニトロソアルコールを生成する光化学反応です。

この反応は1960年に発見され、発見者であるノーベル賞受賞者のデレク・バートン卿にちなんで名付けられました。^[1]バートンは1969年に有機分子の立体配座を理解する研究に対してノーベル化学賞を受賞しました。この研究はバートン反応の有用性を実現する鍵となりました。^[2]

バートン反応は、ホモリシスRO–NO開裂、その後のδ-水素引き抜き、フリーラジカル再結合、および互変異性化によるオキシムの形成を伴う。^[3] δ-水素の選択性は、6員環ラジカル中間体の立体配座の結果である。多くの場合、水素原子引き抜きの位置は容易に予測できる。これにより、複雑な分子に高収率で位置選択的および立体選択的に機能を導入することができる。当時としては不活性な基質を変化させるというユニークな特性のため、バートンは1960年代にこの反応を広範に利用し、多くの非天然ステロイド類似体を作成した。^[4]

バートン反応は他の多くの有機反応ほど人気や普及はしていないが、機構的に類似したホフマン・レフラー反応とともに、 CH活性化化学の最初の例の一つであり、現在では産業界や学術界の化学界で最前線の研究対象となっている。^[5]

バートン反応の珍しいアルキル亜硝酸塩の出発物質は、二重プロトン化亜硝酸の脱水によってその場で生成されたニトロシルカチオンへのアルコールの攻撃によって製造されます。^{[6]この一連のステップは、よりよく知られているアリールおよびアルキル}ジアゾニウム塩の形成機構の前半と機構的に同一です。

ニトロシルクロリドからアルキル亜硝酸エステルを合成する方法は知られており、複雑な分子の合成によく用いられているが、この反応は可逆的であり、生成物は出発物質と熱力学的平衡にある。さらに、ニトロシルクロリドは強力な酸化剤であり、アルコールの酸化と同時に塩素化が起こることが観察されている。^[7]ニトロシルクロリドと芳香族アルコールの反応では、一般にニトロソ化合物やその他の過剰酸化生成物が生じる。

バートン反応は、通常高圧水銀灯を用いて、光化学的に誘導された亜硝酸塩のO‐N結合の切断から始まります。^[8]これにより、δ炭素から水素原子を即座に引き抜くアルキルラジカルが生成されます。他のラジカル源や他の近接反応基がない場合、アルキルラジカルはニトロシルラジカルと再結合します。結果として生じるニトロソ化合物は、単離されたオキシム生成物に 互変異性化します。

炭素中心ラジカルは、ヨウ素やアクリロニトリルなどの他のラジカル源によって捕捉される可能性がある。最初の例では、δ水素がヨウ素に置き換えられ、その後SN2反応によってテトラヒドロフランに環化される。^[9] 2番目の例では、通常よりも酸素から2炭素単位離れた位置にオキシムが形成された鎖延長生成物が得られる。^[10]

このメカニズムの仮説は、速度論的同位体効果実験によって裏付けられている。^[11]亜硝酸塩を 15N で同位体標識すると、メカニズムは「ケージド」ではなく、特定の亜硝酸塩から形成されたニトロシルラジカルが他のアルキルラジカルとランダムに再結合することが示された。しかし、ニトロシルラジカルとアルコキシルラジカルの再結合 (ホモリシス開裂の逆) は、同位体標識のスクランブルなしで進行することが示されている。^{[12]この緊密なラジカル対形成の欠如は、バートン条件によって生成されたアルキルラジカルはラジカル環化を受けることができるが、}四酢酸鉛の酸化によって生成された類似の中間体は受けないという観察によっても裏付けられている。 ^[13]

稀に、アルコキシルラジカルが水素原子の引き抜き前にエピマー化することもある。^[14]

ステロイド系を含め、最も一般的には、アルコキシルラジカルと1,3ジアキシャル関係にあるメチル基から水素原子が引き抜かれます。^[15] δ炭素に水素が存在しない場合、または基質の特定の配座によりε炭素が互いに接近している場合は、1,6-水素原子移動が好ましいプロセスです。ただし、これらの反応は、対応する1,5-水素原子移動よりも1桁遅くなる傾向があります。

計算研究によると、1,6-水素原子移動よりも1,5-水素原子移動が優先されるのは、特定の安定した「椅子型」遷移状態の結果ではなく、エントロピー的に有利なためであるようだ。^[16]実際、1,6-水素原子移動は、1,5-水素原子移動よりも約0.8 kcal/mol低い遷移を経て進行すると計算されている。

非環式系ではδ水素引き抜きは依然として観察されるが、対応するケトンを形成するα水素引き抜きが競合する。^[17]

特定のケース、特にシクロペンチルアルコール由来の亜硝酸塩では、酸素中心ラジカルは、水素原子の引き抜きではなく、CC結合の切断を介して反応することを好む。^[9]例えば、バートン条件にさらされると、シクロペンチル亜硝酸塩はグルタルアルデヒドモノオキシムを形成する。これは、イソプレゴール亜硝酸塩のフラグメンテーションによって形成されるアリルラジカルなど、フラグメンテーションによって形成されるラジカル中間体が特に安定している場合にも観察される。^[18]

アルドステロンのような剛性システムでは、1,5-水素原子の移動は非常に速く、速度定数は10^7 s-1のオーダーです。同様の分子間水素原子移動は、最大100倍遅くなることがあります。^[19]さらに、水素原子移動は、より弱いCH結合を犠牲にしてより強いOH結合を形成することから利益を得ています。アルコキシルラジカルから第一級、第二級、または第三級アルキルラジカルを形成するには、それぞれ3 kcal/mol、5 kcal/mol、および9 kcal/molの駆動力があります。^[15]

水素原子移動後に形成されるアルキルラジカルは、スカベンジャーがニトロシルラジカルに打ち勝つほど過剰に存在する場合、標準的なラジカル反応の影響を受けやすい。最初の発表から間もなく、バートンと同僚は、ラジカルをI ₂とCCl _{3 Br（それぞれヨウ素と臭素のラジカル源）で捕捉してδ-ハロアルコールを形成することを報告した。これらのハロヒドリン種は、塩基性条件下で対応する}テトラヒドロピラン誘導体に環化することができる。^[20]

活性化アルケンを過剰に用いるとアルキルラジカルを遮断することができ、不活性化されたCH結合からCC結合が形成される。^[21]

酸素の存在下では、アルキルラジカルが捕捉され、有機ペルオキシラジカルを形成する。この中間体はニトロシルラジカルによって捕捉され、その後異性化してδ-硝酸エステルを与える。これは酸と塩基の両方に対して安定であるが、穏やかな条件下で対応するアルコールに還元することができる。^[22]

バートンがアメリカ化学会誌でこの方法論を初めて発表した直後の出版物では、アルドステロン酢酸塩の合成が実証されている。^[23]コルチコステロン酢酸塩を乾燥ピリジン中でニトロシル塩化物と反応させると亜硝酸塩が得られる。続いて不活性雰囲気下で放射線を照射し、続いて亜硝酸ナトリウム水溶液で処理すると、目的のオキシムが選択的に得られる。オキシムはその後アセチル化され、加水分解されて天然物ヘミアセタールが得られる。

目的のスピロ-[5.4]系を得るための短い合成の後、ノーベル賞受賞者のEJ Coreyと同僚は、バートン反応を利用して亜硝酸エステルの1,3-ジアキシャル位にオキシムを選択的に導入した。オキシムはベックマン転位によってラクタムに変換され、その後天然物に還元される。^[24]

コーリーは、天然物質のリモノイドファミリーの一員であるアザジラジオンの合成に再びバートン反応を採用した。この場合には、ニトロシル塩化物の代わりにニトロシル硫酸が使用される。 ^[25]

デハンと同僚らは、トリテルペノイドのアロベツリンの一連の誘導体を調製する過程で、2回の連続した1,5-水素原子移動に起因する注目すべき変換を観察した。1回の1,5-水素原子移動の生成物も観察されたが、前者の変換は、非常に長い距離にわたる正式な1,7-水素原子移動を表している。^[26]

• László Kürti、Barbara Czakó:有機合成における名前付き反応の戦略的応用; Elsevier Academic Press、バーリントン、サンディエゴ、ロンドン、2005 年、1. 版。ISBN 0-12-369483-3。