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| 臨床データ | |
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投与経路 | 経口および静脈内 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.246.197 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ３４Ｈ５０Ｎ８Ｏ３ |
| モル質量 | 618.827 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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  （これは何ですか？）（確認） | |
ボラセルチブ（別名BI 6727）は、ベーリンガーインゲルハイムが抗がん剤として開発中のPLK1（ポロ様キナーゼ1）タンパク質の実験的小分子阻害剤です。ボラセルチブは、ジヒドロプテリジノン誘導体と呼ばれる新しいクラスの薬剤の2番目のものです。[1]
ボラセルチブは2013年9月に画期的医薬品の指定を受け[2]、2014年4月に急性骨髄性白血病の希少疾病用医薬品の指定を受けた[3]。
作用機序
ボラセルチブは、PLK1タンパク質のATP結合ポケットに競合的に結合することで細胞分裂を阻害する、新しい低分子標的療法です。PLK1タンパク質は、分裂するすべての細胞の核に存在し、細胞周期と細胞分裂の複数の段階を制御します。 [4] [5] [6] PLK1タンパク質のレベルは厳密に制御されており、分裂している正常な細胞で上昇します。PLK1タンパク質のレベルの上昇は、乳がん、非小細胞肺がん、大腸がん、前立腺がん、膵臓がん、甲状腺乳頭がん、卵巣がん、頭頸部がん、非ホジキンリンパ腫など、多くのがんでも見られます。[5] [6] [7] [ 8] [9] [10] PLK1レベルの上昇は、多くのがんの発生における重要な段階である染色体の不適切な分離の可能性を高めます。 PLK1レベルの上昇は、一部の癌において予後不良および全生存率の低下と関連している[6] [11] [12]。細胞分裂における役割に加えて、PLK1はK-Ras癌遺伝子、網膜芽細胞腫、p53腫瘍抑制因子など、癌の発達に関与する他の経路の成分とも相互作用するという証拠がある[13]。 これらの観察により、PLK1は癌治療における重要な標的として認識されるようになった。[要出典]
ボラセルチブは経口または静脈内注入で摂取でき、血流中を循環すると体中に分布し、細胞膜を通過して細胞核に入り、そこで標的であるPLK1に結合します。ボラセルチブはPLK1を阻害し、細胞周期と細胞分裂におけるその役割を妨げ、細胞停止とプログラム細胞死をもたらします。[4] ボラセルチブはナノモル用量でPLK1に結合して阻害しますが、より高いマイクロモル用量では他のPLKファミリーメンバーであるPLK2とPLK3も阻害することが示されています。PLK2とPLK3の役割はあまりよく理解されていませんが、細胞周期と細胞分裂中に活性であることが知られています。[14]
ボラセルチブは癌細胞と正常細胞の両方でPLK1を阻害しますが、癌細胞でPLK1を阻害すると、正常な非癌細胞とは異なる時点で細胞周期が停止するため、癌細胞でのみ不可逆的な阻害と細胞死を引き起こします。癌細胞では、PLK1阻害によりG2/M細胞周期が停止し、その後プログラム細胞死が起こりますが、正常細胞では、PLK1阻害は一時的で可逆的なG1およびG2停止を引き起こすだけで、プログラム細胞死は起こりません。[15]癌細胞に対するこの特異性により、薬の有効性が向上し、薬に関連する毒性が最小限に抑えられます。
副作用
低分子薬剤の望ましくない影響の1つは、標的に対する特異性に欠ける可能性があることです。そのため、無関係な他のタンパク質の同様の標的に結合し、望ましくない薬剤関連の副作用を引き起こす可能性があります。しかし、前臨床研究では、ボラセルチブはキナーゼドメインを持つ他のタンパク質に結合せずに、PLKファミリーのキナーゼドメインに非常に選択的に結合することが示されています。現在では、ホスファチジルイノシトール5-リン酸4-キナーゼに結合することがわかっています。[16]臨床研究では、最大耐量で、ボラセルチブの副作用には、貧血（22％）、血小板減少症、好中球減少症、発熱性好中球減少症が含まれます。[17]ビンカアルカロイドやタキサンなどの他の抗有糸分裂剤で見られる神経障害などの一般的な副作用は、ボラセルチブでは観察されていません。
研究
ボラセルチブに関する前臨床研究では、試験管内および生体内の両方で、結腸がん細胞および非小細胞肺がん細胞においてPLK1に結合してその機能を阻害し、プログラム細胞死を引き起こすのに非常に効果的であることが実証されている。ボラセルチブは、ビンカアルカロイドやタキサンなどの既存の抗有糸分裂薬に反応しなくなったがん細胞にも細胞死を引き起こすことができる。[15]これは、ビンカアルカロイドやタキサン化学療法に耐性を生じた患者に対する第2選択治療としてボラセルチブを使用すると効果的である可能性があることを示唆している。[要出典]
固形がん患者65名を対象にしたボラセルチブの初のヒト試験では、この薬は患者に投与しても安全であり、血流中で安定していることが報告された。この研究では、この薬の好ましい抗がん作用も報告されており、3名の患者が部分奏効を達成し、48%の患者が病状安定を達成し、6名の患者が6か月を超える無増悪生存を達成した。[17]再発性/難治性急性骨髄性白血病患者を対象にボラセルチブとシタラビンの併用療法を行ったさらなる第1相試験では、28名の患者のうち5名が完全奏効を示し、2名が部分奏効を達成し、さらに6名の患者で病状の悪化が見られなかったことが報告された。[18]
臨床試験
ボラセルチブは現在、第 I 相および第 II 相試験で調査中であり、FDA による認可はまだ受けていない。ボラセルチブは、その標的である PLK1 が最大 80% の悪性腫瘍で過剰発現しているという事実によって証明されているように、いくつかの悪性腫瘍に有効である可能性がある。この場合、治療結果の悪化と全生存率の低下が伴う。[1] [6] [11]さらに第 I 相および第 2 相試験が進行中で、卵巣がん、尿路上皮がん、急性骨髄性白血病、リンパ腫、骨髄異形成症候群、非小細胞肺がんなどの固形腫瘍および血液悪性腫瘍におけるボラセルチブの単剤および他の薬剤との併用の効果を調査している。 [19] [3]
2017年1月現在、[アップデート]65歳以上のAMLを対象とした第III相試験が1件実施されており、2017年2月に完了する予定である。[20]
参考文献
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- ^ 「ボラセルチブ*、急性骨髄性白血病患者の治療薬としてFDAから画期的治療薬に指定」ベーリンガーインゲルハイム、2013年9月17日。2017年2月4日時点のオリジナルよりアーカイブ。
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