成人の潜在性自己免疫性糖尿病

成人潜在性自己免疫糖尿病（LADA）は、膵臓β細胞（β細胞）が徐々にまたはゆっくりと破壊される自己免疫疾患です。 ^{[ 3 ]}これは、小児期や青年期ではなく、成人期に発症する1型糖尿病（T1D）の一種です。

LADAは成人発症であること、診断時にインスリン分泌が比較的保たれていること、古典的なT1Dと比較して進行速度が遅いことから、LADAはしばしば2型糖尿病（T2D）と誤診されるが、T2Dは自己免疫疾患ではなく代謝障害である。 ^{[ 4 ] [ 5 ]} LADAの概念は1993年に初めて導入された。^{[ 6 ]} T1DとT2Dの両方の臨床的および代謝的特徴の一部を共有しているため、口語的に「1.5型糖尿病」と呼ばれることもあるが、^{[ 7 ]} LADAは米国糖尿病協会（ADA）によってT1Dの枠組みの中で自己免疫型の糖尿病として厳密に定義されている。^{[ 8 ] [ 9 ]} LADA患者のほとんどは、進行性のβ細胞喪失を示す循環膵島自己抗体を有しており、疾患の進行速度を予測するのに役立つ可能性がある。^{[ 4 ] [ 10 ]} LADAの誤診は不適切な治療につながる可能性があり、患者は基礎疾患である自己免疫疾患ではなく、2型糖尿病として治療される可能性がある。

LADAの病態生理は、膵臓β細胞の自己免疫破壊を伴うという点で1型糖尿病と類似していますが、その進行速度は1型糖尿病よりも遅いです。そのため、インスリン産生が徐々に低下し、インスリン非依存性の期間が生じます。β細胞の免疫介在性破壊の速度と程度は個人によって異なり、臨床経過も多様です。

LADAの兆候と症状は、他のタイプの糖尿病（例えば、尿糖、多尿）と似ていますが、発症は他のタイプの糖尿病よりも緩やかです。典型的な1型糖尿病と比較すると、LADAの兆候と症状はよりゆっくりと進行します。これは、LADAが膵臓のβ細胞を徐々に破壊する長期にわたる自己免疫プロセスによって引き起こされるためです。

LADAとその病因に関する研究は限られています。^{[ 5 ] [ 11 ]} T1DとT2Dと同様に、LADAのリスクは遺伝的要因と環境要因の両方に依存します。^{[ 11 ] [ 12 ]} LADAの遺伝的リスク要因はT1Dと同様で、HLA複合体の影響を受けますが、T2Dに関連する遺伝子変異もLADAで確認されています。^{[ 11 ]} LADAは、肥満、運動不足、喫煙、甘味飲料の摂取など、インスリン抵抗性に関連するいくつかの生活習慣上のリスク要因をT2Dと共通して持っています。^{[ 11 ]}

肥満はいくつかの研究でLADAのリスクを高めることが示されており、ある研究では、家族に糖尿病患者がいる場合、そのリスクが特に高くなることが示されています。^{[ 11 ] [ 13 ] [ 14 ]}身体活動もLADAのリスクに影響を与え、身体活動が少ないほどリスクが高まります。^{[ 11 ]}スウェーデンの研究では、低出生体重はT2Dのリスクを高めるだけでなく、LADAのリスクも高めることが示されています。^{[ 15 ]}

喫煙は2型糖尿病のリスクを高めることが示されており、コーヒーの摂取は2型糖尿病のリスクを低下させることが示されているが、これらの製品とLADAに関する結果は不明確である。^{[ 11 ]}しかし、同じ集団に基づく2つの研究の結果は、コーヒーの摂取がLADAのリスクを高めることを示唆しているようだ。^{[ 16 ] [ 17 ]} LADAのリスクを高めることが示されている他の食品は、甘い飲料と加工された赤身肉である^{[ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]}一方、脂肪の多い魚の摂取は保護効果があることが示されている。^{[ 21 ]}

糖尿病の一般的な診断では、空腹時血糖値が 7.0  mmol / L (126 mg/dL) 以上であることが用いられます。 ^{[ 12 ]} LADA の診断には明確なガイドラインはありませんが、よく用いられる基準は、患者が成人期に発症し、診断後最初の 6 か月はインスリン治療を必要とせず、血液中に自己抗体が存在することです。^{[ 4 ] [ 5 ] [ 10 ]} 

糖尿病を正しく診断するためには、グルタミン酸デカルボキシラーゼ自己抗体（GADA）、膵島細胞自己抗体（ICA）、インスリノーマ関連（IA-2）自己抗体、および亜鉛トランスポーター自己抗体（ZnT8）の検査を実施する必要があります。^{[ 22 ]}

LADA患者は、病気の進行に伴い、通常はCペプチド値が低いが、時には中等度になる。インスリン抵抗性または2型糖尿病患者は、インスリンの過剰産生によりCペプチド値が高くなる傾向がある。^{[ 23 ] [ 24 ]}

自己抗体

グルタミン酸デカルボキシラーゼ自己抗体（GADA）、膵島細胞自己抗体（ICA）、インスリノーマ関連（IA-2）自己抗体、および亜鉛トランスポーター自己抗体（ZnT8）はすべてLADAに関連しており、GADAは1型糖尿病の症例でよく見られます。^{[ 25 ]}

膵島細胞補体結合自己抗体の存在は、 LADAと2型糖尿病の鑑別診断にも役立つ。LADA患者はICA検査で陽性となることが多いが、2型糖尿病患者では陽性となることはまれである。^{[ 24 ]}

LADA患者は通常グルタミン酸デカルボキシラーゼ抗体が陽性であるのに対し、1型糖尿病ではこれらの抗体は小児よりも成人でより一般的に見られます。^{[ 24 ] [ 26 ]} GAD抗体検査は、1型糖尿病の早期診断に役立つだけでなく、LADAと2型糖尿病の鑑別診断にも使用され^{[ 24 ] [ 27 ] [ 28 ]}、妊娠糖尿病の鑑別診断、近親者の1型糖尿病のリスク予測、および1型糖尿病の臨床的進行の予後をモニタリングするツールとしても使用できます。^{[ 29 ] [ 30 ]}

糖尿病は慢性疾患であり、治癒することはできませんが、適切な治療によって症状や合併症を最小限に抑えることができます。糖尿病は血糖値の上昇を引き起こし、それが心臓、血管、腎臓、目、神経の損傷につながる可能性があります。^{[ 12 ]} LADAの治療法に関する研究は非常に少なく、これはおそらく疾患の分類と診断の難しさによるものです。LADA患者は、インスリン産生がT1D患者よりもゆっくりと減少するため、診断直後にインスリン治療を必要としないことが多いですが、長期的には必要になります。^{[ 4 ] [ 10 ]}最初に2型糖尿病と誤診されたLADA患者（GAD抗体を有する）の約80%は、3～15年以内にインスリン依存性になります（LADAの情報源によって異なります）。^{[ 31 ]}

1型糖尿病/LADAの治療は、血糖値をコントロールし、残存β細胞のさらなる破壊を防ぎ、糖尿病合併症の可能性を減らし、糖尿病性ケトアシドーシス（DKA）による死亡を防ぐための外因性インスリン投与です。LADAは、最初は2型糖尿病と同様の治療（生活習慣と薬物療法）に反応するように見えるかもしれませんが、β細胞の破壊の進行を止めたり遅らせたりすることはなく、LADA患者は最終的にインスリン依存性になります。^{[ 32 ]} LADA患者は、長期にわたる1型糖尿病と同様のインスリン抵抗性を示します。いくつかの研究では、LADA患者は2型糖尿病患者と比較してインスリン抵抗性が低いことが示されていますが、他の研究では違いは見つかっていません。^{[ 33 ]}

2011年のコクラン系統的レビューでは、スルホニル尿素による治​​療は、3ヶ月または12ヶ月の治療においてインスリンよりも血糖コントロールを改善しないことが示されました。[ 34 ]この^{同じレビューで}は、スルホニル尿素による治​​療がインスリン依存の早期化につながる可能性があり、2年後には30%の症例でインスリンが必要になるという証拠が実際に見つかりました。^{[ 34 ]}空腹時Cペプチドを測定した研究では、介入によってその濃度に影響はありませんでしたが、インスリンはスルホニル尿素と比較して濃度をより良く維持しました。^{[ 34 ]}著者らはまた、水酸化アルミニウムで製剤化されたグルタミン酸デカルボキシラーゼ（GAD65）を使用した研究を検討し、5年間維持されたCペプチドレベルの改善を示しました。^{[ 34 ]}ビタミンDとインスリンの併用でも、ビタミン群では空腹時Cペプチドレベルが安定しており、インスリン単独群では12ヶ月の追跡調査で同じレベルが低下しました。 3か月の追跡調査で中国の治療法が空腹時のCペプチドに及ぼす影響を調べた研究では、インスリン単独の場合と比較して差は見られなかった。^{[ 34 ]}しかし、このレビューに含めることができる研究には、質と設計にかなりの欠陥があることを強調しておく必要がある。^{[ 34 ]}

LADAは、HLA関連免疫機能に関連する感受性遺伝子座やインスリン抵抗性に関連する遺伝子座など、T1DとT2Dの両方と遺伝的リスク因子を共有しているようですが、遺伝的にはどちらとも異なります。^{[ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ] [ 5 ]} LADA患者グループ内では、インスリン抵抗性と自己免疫の程度が異なる表現型の異質性が観察されています。^{[ 4 ] [ 10 ] [ 39 ]}その結果、LADAは異質で複雑な遺伝性疾患と考えられています。^{[ 40 ]}

LADAは1型糖尿病と2型糖尿病の両方とは異なります。典型的な1型糖尿病よりも発症が遅く、進行も緩やかで、自己免疫介在性のβ細胞破壊を特徴としますが、時間の経過とともにインスリン欠乏が進行するため、2型糖尿病の特徴も示します。遺伝子検査は、自己免疫マーカーを欠き、同じ遺伝子プロファイルを持たない単一遺伝子性糖尿病（例：MODY）とLADAを区別するのに役立ちます。

定期的な自己抗体スクリーニングがないため、LADA患者は2型糖尿病と診断されるリスクがあり、LADAの有病率を推定することが困難です。^{[ 5 ]}世界的に、成人の約8.5%が何らかの形の糖尿病を患っていると推定されており^{[ 12 ]}、LADAは成人の糖尿病症例全体の約3～12%を占めると推定されています。^{[ 11 ]} 2015年の推定では、糖尿病患者の最大10～20%がLADAであると示唆されています。^{[ 41 ]}

1型糖尿病は1970年代から自己免疫疾患として認識されてきたが^{[ 42 ]} 、潜在性自己免疫糖尿病の概念は1993年まで注目されておらず、成人に発症する緩徐発症型の1型自己免疫糖尿病を説明するために用いられた^{[ 43 ]。} これは、GAD自己抗体が1型糖尿病の特徴であり、2型糖尿病の特徴ではないという概念に基づいていた^{[ 44 ] 。}