アンフィンセンの教義

アンフィンセンのドグマ（熱力学的仮説とも呼ばれる）は、分子生物学における公準である。このドグマは、少なくとも標準的な生理的環境にある小さな球状タンパク質の場合、天然構造はタンパク質のアミノ酸配列のみによって決定されると述べている。^{[ 1 ]}このドグマは、ノーベル賞受賞者^{[ 2 ]}クリスチャン・B・アンフィンセンがリボヌクレアーゼAの折り畳みに関する研究から提唱したものである。^{[ 3 ] [ 4 ]}彼の研究は、生化学者リサ・シュタイナーによる以前の研究に基づいていたが、当時の彼女の上司はその重要性を認識していなかった。^{[ 5 ]}この公準は、折り畳みが起こる環境条件（温度、溶媒濃度と組成など）において、天然構造は自由エネルギーの唯一の安定かつ運動学的にアクセス可能な最小値であると述べている。言い換えれば、唯一のタンパク質構造の形成には3つの条件がある。

• 独自性– 配列に同等の自由エネルギーを持つ他の構成が存在しないことが求められる。したがって、自由エネルギーの最小値は異議を唱えられることのないものでなければならない。

• 安定性– 周囲の環境のわずかな変化によって、最小構成が変化してはならない。これは、自由エネルギー面がスープ皿（複数の密接に関連した低エネルギー状態がある）のような形ではなく、漏斗（底にネイティブ状態がある）のような形をしていると考えることができる。安定性を確保するためには、ネイティブ状態の周囲の自由エネルギー面はかなり急勾配で高くなければならない。

• 運動学的アクセス可能性とは、自由エネルギー面上の展開状態から折り畳まれた状態への経路が十分に滑らかであること、言い換えれば、鎖の折り畳みに非常に複雑な形状変化（結び目やその他の高次構造など）が伴わないことを意味します。タンパク質の基本的な形状変化は、その環境に依存して起こり、その場所に合わせて形状が変化します。これにより、生体分子が移行できる複数の構成が生まれます。

細胞内でのタンパク質の折り畳みは、新しく合成されたタンパク質を標的化、恒久的なミスフォールディング、一時的なアンフォールディング状態、翻訳後修飾、品質管理、シャペロンによって促進されるタンパク質複合体の形成などを介して適切な細胞内区画へ輸送する、非常に複雑なプロセスです。

一部のタンパク質は、適切に折り畳まれるためにシャペロンタンパク質の助けを必要とします。これはアンフィンセンのドグマを否定するものと示唆されています。しかし、シャペロンはタンパク質の最終状態に影響を与えるようには見えず、タンパク質が最終的に折り畳まれる前に複数のタンパク質分子が凝集するのを防ぐことによって主に機能しているようです。ただし、少なくとも一部のシャペロンは、対象となるタンパク質の適切な折り畳みに必要です。^{[ 6 ]}

多くのタンパク質は凝集やミスフォールディングを起こすこともあります。例えば、プリオンは天然の折り畳み状態とは異なるタンパク質の安定な立体構造です。牛海綿状脳症では、天然のタンパク質が別の安定な立体構造に再折り畳まれ、致命的なアミロイドの蓄積を引き起こします。アルツハイマー病やパーキンソン病などの他のアミロイド疾患も、アンフィンセンのドグマの例外です。^{[ 7 ]}

一部のタンパク質は複数の天然構造を持ち、外部要因に基づいて折り畳み構造を変化させます。たとえば、KaiBタンパク質複合体は一日を通して折り畳み構造を変化させ、シアノバクテリアの時計として機能します。タンパク質データバンク（PDB）に登録されているタンパク質の約0.5 ～ 4%が折り畳み構造を変化させると推定されています。 ^{[ 8 ]}代替構造間の切り替えは、タンパク質と小さなリガンドまたは他のタンパク質との相互作用、化学修飾（リン酸化など）、または温度、pH、膜電位などの環境条件の変化によって引き起こされます。各代替構造は、与えられた条件下でのタンパク質の自由エネルギーの全体的な最小値に対応するか、より高い局所的な自由エネルギーの最小値に運動学的に捕捉される可能性があります。^{[ 9 ]}

• Sela M、White FH Jr 、Anfinsen CB (1957) 。「リボヌクレアーゼによるジスルフィド結合の還元切断」。Science。125 ( 3250 ) : 691–692。Bibcode : 1957Sci ...125..691S。doi : 10.1126 / science.125.3250.691。PMID 13421663。S2CID 36895461。  
• Anfinsen CB、Haber E (1961) 「タンパク質ジスルフィド結合の還元と再形成に関する研究」 J. Biol. Chem . 236 (5): 1361–1363 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)64177-8 . PMID 13683523 . 
• Moore S、Stein WH (1973)「膵臓リボヌクレアーゼとデオキシリボヌクレアーゼの化学構造」Science . 180 (4085): 458–464 . Bibcode : 1973Sci...180..458M . doi : 10.1126/science.180.4085.458 . PMID 4573392 . 
• 科学分野の人物紹介：クリスチャン・B・アンフィンセン論文集