田島のD

田島のDは、日本の研究者田島文雄によって考案され、その名が付けられた集団遺伝学的検定統計量です。^[1]田島のDは、遺伝的多様性の2つの尺度、すなわち平均ペアワイズ差数と分離部位数の差として計算され、それぞれが一定サイズの中立的に進化する集団で同じになると予想されるようにスケール化されています。

Tajima の D テストの目的は、ランダムに (「中立的に」) 進化するDNA 配列と、方向性選択または均衡選択、人口の拡大または縮小、遺伝的ヒッチハイク、または遺伝子移入などの非ランダムなプロセスで進化するDNA 配列を区別することです。ランダムに進化する DNA 配列には、生物の適応度と生存に影響しない突然変異が含まれます。ランダムに進化する突然変異は「中立」と呼ばれ、選択下にある突然変異は「非中立」と呼ばれます。たとえば、出生前死亡または重篤な疾患を引き起こす突然変異は、選択下にあると予想されます。集団全体では、中立突然変異の頻度は遺伝的浮動によってランダムに変動します (つまり、集団内で突然変異を持つ個体の割合は世代ごとに変化し、この割合は均等に増加または減少します) 。

遺伝的浮動の強さは、集団のサイズに依存します。集団のサイズが一定で突然変異率が一定であれば、集団は遺伝子頻度の平衡に達します。この平衡には、分離部位 の数、およびサンプルされたペア間のヌクレオチドの差異の数（これらはペアワイズ差異と呼ばれます）を含む重要な特性があります。ペアワイズ差異を標準化するには、ペアワイズ差異の平均または「平均」数が使用されます。これは、ペアワイズ差異の合計をペアの数で割ったものであり、多くの場合、 と表記されます。 ${\displaystyle S}$${\displaystyle \pi}$

Tajima の検定の目的は、突然変異と遺伝的浮動の平衡状態にある中立理論モデルに適合しない配列を識別することです。DNA 配列または遺伝子に対して検定を実行するには、少なくとも 3 人の相同DNA を配列決定する必要があります。Tajima の統計量は、サンプル DNA 内の分離部位 (多型のDNA 部位) の総数とサンプル内のペア間の突然変異の平均数の標準化された測定値を計算します。値が比較される 2 つの量は、どちらも集団遺伝パラメータ theta のモーメント法推定値であるため、同じ値になることが期待されます。これら 2 つの数値が偶然として合理的に予測できる程度にしか異なっていない場合は、中立性の帰無仮説を棄却できません。それ以外の場合は、中立性の帰無仮説は棄却されます。

中立理論モデルでは、平衡状態で一定の大きさの人口の場合、次のようになります。

${\displaystyle E[\pi ]=\theta =E\left[{\frac {S}{\sum _{i=1}^{n-1}{\frac {1}{i}}}}\right]=4N\mu }$

二倍体DNAの場合、

${\displaystyle E[\pi ]=\theta =E\left[{\frac {S}{\sum _{i=1}^{n-1}{\frac {1}{i}}}}\right]=2N\mu }$

半数体の場合。

上記の式で、Sは分離部位の数、nはサンプル数、Nは有効な集団サイズ、 は検査されたゲノム遺伝子座における突然変異率、i は合計のインデックスです。しかし、選択、人口動態の変動、および中立モデルのその他の違反 (率の異質性や遺伝子移入を含む) により、およびの期待値が変化するため、これらが等しくなることは期待されません。これら 2 つの変数 (正または負になる場合があります) の期待値の差が、Tajima のD検定統計量の核心です。 ${\displaystyle \mu}$${\displaystyle S}$${\displaystyle \pi}$

${\displaystyle D\,}$は、集団遺伝パラメータの2つの推定値の差をとることによって計算されます。この差は と呼ばれ、D はその分散（定義により標準偏差）の平方根で割ることによって計算されます。 ${\displaystyle \theta \,}$${\displaystyle d\,}$${\displaystyle d\,}$ ${\displaystyle {\sqrt {{\hat {V}}(d)}}}$

${\displaystyle D={\frac {d}{\sqrt {{\hat {V}}(d)}}}}$

田島文雄は、上記の統計がベータ分布を使用してモデル化できることをコンピュータシミュレーションで実証しました。シーケンスのサンプルの値が信頼区間外にある場合、問題のシーケンスに対する中立突然変異の帰無仮説を棄却できます。ただし、実際の使用では、過去の人口の変化（たとえば、人口ボトルネック）が統計の値にバイアスをかける可能性があるため、注意が必要です。^[2]${\displaystyle D\,}$${\displaystyle D\,}$${\displaystyle D\,}$

${\displaystyle D={\frac {d}{\sqrt {{\hat {V}}(d)}}}={\frac {{\hat {k}}-{\frac {S}{a_{1}}}}{\sqrt {[e_{1}S+e_{2}S(S-1)]}}}}$

どこ

${\displaystyle {\hat {k}}\,}$および は、有効母集団サイズからのサンプルサイズにおける中立突然変異モデルのもとでの 2 つの DNA 配列間の一塩基多型(SNP)の予想数の 2 つの推定値です。 ${\displaystyle {\frac {S}{a_{1}}}}$${\displaystyle n\,}$ ${\displaystyle N}$

最初の推定値は、サンプル内の 配列のペア比較で見つかったSNPの平均数です。${\displaystyle n \choose 2}$${\displaystyle (i,j)}$

${\displaystyle {\hat {k}}={\frac {\sum \sum _{i<j}k_{ij}}{\binom {n}{2}}}.}$

2番目の推定値は、サンプル中の多型の総数 であるの期待値から導かれる。${\displaystyle S}$

${\displaystyle E(S)=a_{1}M.}$

Tajima は を定義しますが、Hartl & Clark は同じパラメータ を定義するのに異なる記号を使用します。 ${\displaystyle M=4N\mu }$${\displaystyle \theta =4N\mu }$

あなたが未知の遺伝子を研究している遺伝学者だと仮定します。研究の一環として、ランダムに選んだ 4 人の人々 (および自分自身) から DNA サンプルを取得します。簡単にするために、自分のシーケンスをゼロの文字列としてラベル付けし、他の 4 人の DNA が自分のものと同じ場合はゼロを、異なる場合は 1 を入力します (この例では、違いの具体的な種類は重要ではありません)。

                    1 2
位置 12345 67890 12345 67890
Y さん 00000 00000 00000 00000
人A 00100 00000 00100 00010
人B 00000 00000 00100 00010
人C 00000 01000 00000 00010
人D 00000 01000 00100 00010

4 つの多型部位 (上記の 3、7、13、19 で、誰かがあなたと異なる位置) に注目してください。次に、各シーケンスのペアを比較し、 2 つのシーケンス間の多型の平均数を取得します。実行する必要がある比較は、「5 つから 2 つを選ぶ」(10 回)です。Y

さんはあなたです。

あなた vs A: 3 つの多態性

Y さん 00000 00000 00000 00000
人A 00100 00000 00100 00010

あなた vs B: 2つの多型

Y さん 00000 00000 00000 00000
人B 00000 00000 00100 00010

あなた vs C: 2 つのポリモーフィズム

Y さん 00000 00000 00000 00000
人C 00000 01000 00000 00010

あなた vs D: 3 つの多型

Y さん 00000 00000 00000 00000
人D 00000 01000 00100 00010

A vs B: 1 多態性

人A 00100 00000 00100 00010
人B 00000 00000 00100 00010

A vs C: 3つの多型

人A 00100 00000 00100 00010
人C 00000 01000 00000 00010

A vs D: 2つの多型

人A 00100 00000 00100 00010
人D 00000 01000 00100 00010

B vs C: 2つの多型

人B 00000 00000 00100 00010
人C 00000 01000 00000 00010

B vs D: 1 多型

人B 00000 00000 00100 00010
人D 00000 01000 00100 00010

C vs D: 1 多型

人C 00000 01000 00000 00010
人D 00000 01000 00100 00010

平均多型数は です。 ${\displaystyle {3+2+2+3+1+3+2+2+1+1 \over 10}=2}$

均衡の2番目の推定値はM=S/a1である。

n=5個体、S=4の分離部位があったため

a1=1/1+1/2+1/3+1/4=2.08

Ｍ＝４／２．０８＝１．９２

上記の小文字のdは、 これら2つの数値、すなわち一対比較(2)で見つかった多型の平均数とMの差です。${\displaystyle d=2-1.92=.08}$

これは統計的検定なので、この値の重要性を評価する必要があります。これを行う方法については以下で説明します。

負の Tajima の D は、期待値に比べて低頻度の多型が過剰であることを意味し、集団規模の拡大を示します (例: ボトルネックまたは選択スイープの後)。正の Tajima の D は、低頻度および高頻度の多型の両方のレベルが低いことを意味し、集団規模の減少および/またはバランス選択を示します。ただし、サンプルから取得された Tajima の D 値に関連付けられた従来の「p 値」を計算することは不可能です。簡単に言えば、これは、真の未知のシータ パラメータに依存しない統計の分布を記述する方法がないためです (ピボット量が存在しない)。この問題を回避するために、いくつかのオプションが提案されています。

ただし、この解釈は、D 値が統計的に有意であると見なされる場合にのみ行う必要があります。

Tajima の D などの統計検定を実行する場合、重要な問題は、統計量に対して計算された値がヌルプロセスの下では予期されないものであるかどうかです。Tajima のDの場合、データが標準の合体モデルに従って進化する集団の下で予想されるパターンから逸脱するほど、統計量の大きさが増加すると予想されます。

田島（1989）は、検定統計量の分布と平均0、分散1のベータ分布との間に経験的な類似性があることを発見しました。彼は、ワターソンの推定値をサンプル数で割ってシータを推定しました。シミュレーションでは、この分布は保守的であることが示されており、^[3]現在では計算能力がより容易に利用できるようになったため、この近似はあまり使用されていません。

より微妙なアプローチは、Simonsen らの論文で発表されました。^[4] これらの著者は、真のシータ値の信頼区間を作成し、この区間でグリッド検索を実行して、特定のアルファ値以下で統計が有意となる臨界値を取得することを提唱しました。別のアプローチは、調査対象生物に関する知識に基づいて、調査者が妥当と思われるシータ値でグリッド検索を実行することです。ベイズ法は、この方法の自然な拡張です。

有意性に関する大まかな経験則は、+2 より大きい値または -2 より小さい値が有意である可能性が高いということです。この規則は、一部の統計の漸近特性に基づくものであり、したがって +/- 2 は実際には有意性検定の臨界値を表すものではありません。

最後に、染色体セグメントに沿ったスライディング ウィンドウにおける Tajima の D のゲノム全体のスキャンが頻繁に実行されます。このアプローチでは、すべてのそのようなウィンドウの実験分布の大部分から大きく逸脱する D 値を持つ領域が、有意であると報告されます。この方法は、従来の統計的な意味での有意性を評価するものではありませんが、大規模なゲノム領域を考えると非常に強力であり、最大の外れ値のみが報告される場合、染色体の興味深い領域を誤って識別する可能性は低くなります。

• フェイとウーのH

• ハートル、ダニエル L.、クラーク、アンドリュー G. (2007)。集団遺伝学の原理(第 4 版)。シナウアー アソシエイツ。ISBN 978-0878933082。

計算ツール:

• DNAsp (Windows)
• バリスキャン (Mac OS X、Linux、Windows)
• アルルカン（Windows）
• ヒトゲノムにおける田島のD値のオンライン表示
• TajimaのDを計算するためのPython3パッケージ
• MEGA4 または MEGA5
• Bio::PopGen::Statistics 2014-02-22 に Wayback Machine でアーカイブされましたBioPerl

• Tajima の D とその DNA 配列への応用についてのビデオ説明がオンラインで公開されています。