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明らかな鉱質コルチコイド過剰症候群（AME）は、高血圧、高ナトリウム血症、低カリウム血症を引き起こす常染色体劣性遺伝疾患です[ 2 ] 。これは、 11β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素2型の腎臓アイソザイムをコードするHSD11B2遺伝子の変異によって引き起こされます。影響を受けていない個人では、このアイソザイムは循環コルチゾールを活性の低い代謝産物であるコルチゾンに不活性化します。甘草の摂取もこの酵素を阻害し、AMEを引き起こす可能性があります。
不活性化変異により、腎臓などのアルドステロン感受性組織におけるコルチゾールの局所濃度が上昇します。高濃度のコルチゾールは、受容体の非選択性により、ミネラルコルチコイド受容体と交差反応して活性化し、腎臓でアルドステロン様作用を引き起こします。これが、この症候群に伴う低カリウム血症、高血圧、高ナトリウム血症の原因です。患者はしばしば重度の高血圧と、それに伴う左心室肥大、網膜、腎臓、神経血管の変化、成長遅延、発育不全などの標的臓器の変化を示します。血清中のアルドステロンとレニンのレベルはともに低くなります。[ 3 ]
この疾患は、アルドステロンのフィードバック阻害を引き起こす原発性アルドステロン症と同様の症状を示します。一般的な症状には、高血圧、低カリウム血症、代謝性アルカローシス、および血漿レニン活性の低下などがあります。[ 1 ]
DOC過剰症候群は、副腎からの21-ヒドロキシプロゲステロン（11-デオキシコルチコステロンとも呼ばれる）の過剰分泌であり、鉱質コルチコイド性高血圧を引き起こす可能性がある。 [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]
AMEは常染色体劣性遺伝の形式で遺伝します。[ 2 ]これは、この疾患の原因となる欠陥遺伝子が常染色体上にあり、この疾患を持って生まれるには欠陥遺伝子のコピーが2つ（両親からそれぞれ1つずつ）必要であることを意味します。常染色体劣性疾患を持つ人の両親は、それぞれ欠陥遺伝子のコピーを1つずつ持っていますが、通常は疾患の兆候や症状は現れません。[ 7 ]
リドル症候群などの他の疾患はAMEの臨床的特徴を模倣することがあるため、尿中遊離コルチゾールと尿中遊離コルチゾンの比率を計算することで診断できます。AME患者はコルチゾンの生成量が少ないため、この比率は影響を受けていない患者よりもはるかに高くなります。[ 8 ]あるいは、カリウム保持性利尿薬を投与することで、2つの症候群を区別することもできます。リドル症候群の患者はENaCチャネルに結合する利尿薬にのみ反応しますが、AMEの患者はENaCまたはミネラルコルチコイド受容体に結合する利尿薬に反応します。[ 9 ]
AME の治療は、低カリウム性代謝性アルカローシスを改善するスピロノラクトンなどのアルドステロン拮抗薬やその他の降圧薬による血圧コントロールに基づいています。腎移植は、ほぼすべての臨床例で治癒効果があるとされています。 [ 10 ] AME は極めてまれで、世界中で記録されている症例は 100 未満です。[ 8 ]
AMEの臨床症状は、1974年にスイスの教授エドモンド・A・ヴェルデルによって、低出生体重、成長遅延、多飲、多尿、高血圧を呈する3歳の女児で初めて報告されました。ニューヨークのスタンレー・ウリックは1964年に同様の患者を研究し、アルドステロン分泌率の低下と18-ヒドロキシコルチコステロン分泌の増加を発見しました。この実験は「同位体希釈」と呼ばれ、既知量の放射性標識アルドステロンを注射した後、尿代謝物の放射能を測定することによって行われます。ウリックは、自身や他の研究に基づいて、2つの異なる酵素がコルチコステロンに連続して作用すると提唱しました。ウリックは、副腎切片に18-ヒドロキシコルチコステロンを加えると、コルチコステロンよりもアルドステロンへの変換効率がはるかに低いことを観察したため、コルチコステロンは酵素結合中間体を介して単一の酵素によってアルドステロンに変換される可能性があると提唱しました。 [ 11 ]その後、若いネイティブアメリカンの少女が、ウリック博士の若い小児内分泌専門医であるマリア・ニュー博士に紹介されました。少女は、レニンとアルドステロンのレベルが非常に低いにもかかわらず、極度の高血圧でした。マリア・ニュー博士は、同様の症状を持つ患者を特定し、生化学的プロファイルを特徴付けました。ニューヨークでの数ヶ月間、少女はニュー博士と故スタンレー・ウリック博士の両方によって、その状態の原因を特定するために徹底的に調査されました。彼らは血液と尿のサンプルをサンフランシスコの故ジョン・バクスターとメルボルンの別の著名なセンターに送りましたが、後者は「私たちどちらも、条件を満たすものを見つけることができなかった」と返答しました。[ 12 ] [ 13 ]。この症候群の説明は1977年に発表され、「見かけ上の鉱質コルチコイド過剰」という最初の造語は1979年の2番目の論文で使用されました[ 14 ]。実際、この症候群は当初、この疾患の病因に関する研究を先駆的に行った研究者ウリックにちなんで「ウリック症候群」として知られていました。マリア・ニュー博士は後にこの疾患を「見かけ上のミネラルコルチコイド過剰症」（AME）と名付けました。当初はHSD11B1（11β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素1型[11β-HSD1]をコードする）が原因遺伝子であると推測されていましたが、AME患者では変異が検出されなかったため、他の候補遺伝子に焦点が移されました。1995年、米国のロバート・ウィルソン教授は、近親婚のイラン人家族のAMEの典型的な特徴を持つ数人の兄弟姉妹で最初のHSD11B2変異を特定し、AMEの遺伝的欠陥を解明しました。AMEの分子病因は主に、コルチゾールの末梢代謝に関与する酵素11β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素2型（11β-HSD2）の欠乏に起因します。著名なオーストラリアの内分泌学教授ジョン・ファンダーは1995年にこの疾患の完全な病態生理を記述した。過去50年間、ファンダー教授の研究は、塩分保持ホルモン（ミネラルコルチコイド）であるアルドステロンと、腎臓などの臓器におけるミネラルコルチコイド受容体の役割に焦点を当ててきた。[ 15 ]。1999年、別の米国人教授であるB・スコット・ヌニェスは、影響を受けた14人の子供を研究してAMEの遺伝子型と表現型の相関関係をまとめ、臨床的および/または生化学的パラメータと酵素活性が密接に関連していると提唱した。[ 16 ]。
甘草の摂取は、11β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素2型を阻害する能力により、一時的なAMEを引き起こす可能性があり、その結果、コルチゾールのレベルが上昇します。[ 17 ] [ 18 ]甘草の摂取を中止すると、このタイプのAMEは解消されます。[ 19 ]
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