傷跡のない治癒

瘢痕のない治癒とは、重大な外傷が、その外傷が影響した組織に永久的な損傷を与えることなく治癒する過程である。ほとんどの治癒では、線維化と創傷収縮により瘢痕が形成されるが、瘢痕のない治癒では組織が完全に再生される。1990 年代には、この主題に関する研究発表が増加した。これは文献では比較的最近の用語である。瘢痕のない治癒は胎児期に起こるが、その能力は成人期に徐々に低下する。しかし、両生類などの他の動物では、例えば成体のアホロートルの皮膚再生のように、組織再生が起こる。^[1]

瘢痕形成は、生物学的プロセスまたは外傷による損傷後の組織の損傷または欠損に反応して発生します。これは、失われた組織を置き換えるために発生するプロセスです。^[2]瘢痕形成のプロセスは複雑で、炎症反応やリモデリングなどの細胞活動が関与しています。多くの成長因子やサイトカインもこのプロセスに関与しており、細胞外マトリックスの相互作用も関与しています。^[2]

治癒中の瘢痕は身体的および心理的問題を引き起こす可能性があり、臨床的に大きな負担となります。たとえば、コラーゲンは瘢痕組織内で異常に組織化されています。瘢痕内のコラーゲンはコラーゲン繊維の平行束に配列されていますが、瘢痕のない健康な組織は「バスケット織り」構造をしています (図 1)。^[2]瘢痕の有無にかかわらず治癒が起こった場合の真皮組織の違いとコラーゲン配列の違いは、正常な皮膚の再生不全を示しています。^[2]これらのコラーゲン沈着物から生じる重度の瘢痕は肥厚性瘢痕として知られており、発生率は 32～72% で、世界中で大きな懸念事項となっています。^[3]

成人の人間に見られる限定的な再生とは異なり、多くの動物グループは損傷した組織を完全に再生する能力を持っています。^[4]四肢の完全な再生は無脊椎動物（完全に機能する付属肢を再生できるヒトデや扁形動物など）と一部の脊椎動物の両方で見られますが、後者ではほとんどの場合、種の未成熟個体に限られています。例えば、オタマジャクシは尾やその他のさまざまな体の部分を再生できますが、これは成熟したカエルには見られない能力です。^[5]例外は、よく研究されている有尾類の両生類（別名サンショウウオ）で、成体になっても完全な再生能力を持ちます。 ^{[2]これらの脊椎動物は、}芽体形成と呼ばれるプロセスを通じて、四肢全体と尾（および脊髄を含む多数の内臓）を再生できる優れた能力を持っています。^{[2] [6]}これには、創傷キャップとして知られる上皮細胞の層による創傷の覆いと、その後のこの領域の神経支配が含まれ、その神経は、局所の分化細胞（筋肉、軟骨、結合組織など）を間葉系細胞としても知られる未分化細胞系統に戻す信号を発する。^[6]この領域は芽体として知られ、再び分化して増殖する可能性があり、発生中に起こるのと同様に手足の再生を可能にする。^[7]有尾類の創傷治癒においては、抗炎症マクロファージの素早い反応が再生能力の鍵であることが証明されている。ある研究では、マクロファージが枯渇した有尾類では手足が再生せず、代わりに機能が永久に失われて瘢痕化することが判明した。^[8]このような動物で再生がどのように起こるかを知ることは、医学における創傷治癒への取り組みに大きな影響を与える可能性があり、その結果、この分野に研究が向けられてきました。

哺乳類の胎児の組織の修復は、健康な成人で見られる治癒メカニズムとは根本的に異なります。妊娠初期の胎児の皮膚の傷は、瘢痕を形成せずに急速に治癒する驚くべき能力を持っています。傷の治癒自体は特に複雑なプロセスであり、瘢痕が発生するメカニズムには、炎症、線維増殖、肉芽組織の形成、そして最終的に瘢痕の成熟が含まれます。30年以上前に初期胎児で瘢痕のない治癒が観察されたことが初めて報告されて以来、研究では、瘢痕のない胎児の傷の修復と通常の成人の傷の治癒を区別する根本的なメカニズムに重点が置かれてきました。

瘢痕のない治癒は、マウス、ラット、サル、ブタ、ヒトを含む動物界全体の胎児で記録されています。胎児が瘢痕を残さずに治癒する能力は、創傷の大きさと年齢に依存しており、特定の妊娠期間（通常、ヒトでは24週）を過ぎると、典型的な瘢痕形成が発生することに注意することが重要です。胎児の瘢痕のない治癒の正確なメカニズムは不明ですが、研究により、細胞外マトリックス（ECM）の成分、炎症反応、細胞メディエーター、および特定の成長因子の発現の複雑な相互作用によるものと考えられています。^[9]

当初は、胎児の傷跡を残さずに治癒するのは、胎児を取り囲む無菌の羊水である子宮内環境によるものだと考えられていた。胎児の傷が傷跡を残さずに治癒するのは、細菌やウイルスなど、通常の成体の傷がさらされる汚染物質にさらされていないためだと推論した。しかし、この理論は、若い有袋類の袋の中で胎児の傷が治癒する様子を調査することで否定された。これらの袋は、母親の糞便や尿にさらされることが多く、真獣類の胎児に見られる無菌の子宮内環境とはまったく異なる環境である。これらの違いにもかかわらず、有袋類の皮膚の傷は傷跡を残さずに治癒し、傷跡を残さずに治癒する上で胎児の環境は無関係であることが証明された。^{[引用が必要]}

胎児期の瘢痕のない治癒中の創傷と成人期の瘢痕形成創傷の主な違いの 1 つは、免疫系の細胞と炎症反応が果たす役割です。

表1：胎児と成人の創傷治癒の間に確認された主な相違点の要約。^{[10] [11]}

胎児の免疫系は、成人の創傷と比較して、好中球、マクロファージ、単球、リンパ球、炎症性メディエーターが著しく減少しているため、「免疫学的に未熟」であると言えます。^[12]生理学的には、成人と胎児の好中球は異なります。好中球の濃度が胎児よりも成人の方が高いため、創傷の貪食と炎症性サイトカインの動員と放出が起こります。成人の創傷治癒において、より攻撃的な炎症反応が促進されます。また、この炎症反応が発生する時間は胎児でははるかに短いため、損傷が制限されると考えられています。^[13]

胎児の傷と成人の傷の治癒におけるもう 1 つの違いは、線維芽細胞の役割によるものです。線維芽細胞は、ECM とコラーゲンの合成を担っています。胎児の線維芽細胞は、成人の傷に見られる線維芽細胞よりも速い速度で移動することができます。胎児の線維芽細胞は、コラーゲンの合成が遅れる成人の線維芽細胞と比較して、増殖とコラーゲンの合成を同時に行うことができます。成人の瘢痕形成に寄与するのは、コラーゲンの沈着と移動の両方のこの遅れであると考えられます。

ECM に含まれるタンパク質と細胞表面受容体は、胎児と成人の創傷治癒で異なります。これは、胎児におけるフィブロネクチンやテネイシンなどの細胞接着タンパク質の早期の上方制御によるものです。妊娠初期のウサギの胎児創傷では、創傷後約 4 時間でフィブロネクチンの生成が起こりますが、これは、創傷後 12 時間までフィブロネクチンの発現が起こらない成人の創傷よりもはるかに速いです。同じパターンはテネイシンの沈着にも見られます。胎児線維芽細胞がフィブロネクチンとテネイシンを迅速に発現して沈着するこの能力により、最終的に細胞の移動と接着が起こり、瘢痕の少ない組織化されたマトリックスが形成されます。^[13]

ECM のもう 1 つの主要成分は、グリコサミノグリカンであるヒアルロン酸(HA) です。胎児の皮膚には、成人の皮膚よりも多くの HA 受容体の発現により、多くの HA が含まれていることが知られています。HA の発現は、炎症性サイトカインであるインターロイキン-1 (IL-1) と腫瘍壊死因子アルファ (TNF-α) の動員を抑制することが知られています。胎児の創傷には成人の創傷よりも炎症誘発性メディエーターの数が少ないため、胎児の皮膚の HA レベルが高いと、傷跡のない治癒に役立つと考えられています。

マイクロアレイを用いた解析では、瘢痕のない胎児の創傷と瘢痕形成を伴う出生後の創傷では遺伝子発現プロファイルが大きく異なることも示されています。瘢痕のない創傷治癒では、細胞の成長と増殖に関連する遺伝子の著しい上方制御が見られ、胎児に見られる急速な創傷閉鎖の主な要因であると考えられています。^[9]胎児の創傷治癒は年齢に依存して完全に瘢痕が残らないことが示されている一方で、成体の哺乳類は完全に瘢痕が残らない治癒は示していませんが、ある程度の再生特性を保持しています。成体の再生はいくつかの臓器に限られており、最も顕著なのは肝臓です。

ヒトにおいて胎児期から成人期まで再生が続く例はほとんどない。一般的に、成人の創傷治癒には線維化プロセスが伴い、創傷収縮を引き起こし、瘢痕組織の形成につながる可能性がある。^[14]しかし、再生では完全に新しい組織が合成される。これにより、臓器の機能と構造が回復し、瘢痕のない治癒につながる可能性がある。^[15]しかし、臓器の再生はまだ完全には理解されていない。

現在、成人のヒトにおける再生には、自然発生的なものと誘導的なものの2種類が知られています。^[2]

人間の体では、自然に自然再生が起こります。最もよく知られている例は肝臓の再生です。^[16]肝臓は、外科的切除、虚血、または有害な毒素への曝露によって損傷を受けた後でも、最大でその質量の3分の2を再生することができます。^[16] (図2)

このメカニズムにより、肝臓は傷のない元の状態に戻ることができます。しかし、肝臓再生に関する研究は80年近く行われていますが、そのプロセスがどのように起こるのかという正確なメカニズムについては、いまだに多くの議論が続いています。^[16]

生殖年齢の月経後の子宮内膜の自然再生のもう一つの例。子宮壁の基底層から子宮内膜腺が線維化や瘢痕化を起こさずに機能層を再生することができる。^[17]

最近では、腎臓には再生能力があることがわかっています。片方の腎臓を切除したり機能不全にしたりしても、もう片方の腎臓は失われた腎臓を補うために2倍の大きさになることがあります。これは代償的成長として知られています。^[18]

再生誘導とは、「再生不可能な」臓器の外部から刺激される再生誘導法です。^[2]人間の場合、治療目的で使用されます。現在、再生誘導法は拒絶反応、ドナー不足、瘢痕形成などの問題が解消されるため、臓器移植に代わる方法として試験されています。^[19]

以下の表は、誘導再生が試みられた組織の一部を詳細に示しています。

外傷や手術の後、医師の主な目的は、患者の完全な機能を回復させ、皮膚の外傷や手術前の元の状態にできる限り近い状態に戻すことです。^[23] 瘢痕に関しては、患者が元の外観と機能にできる限り近い状態に戻るようにすることは困難です。瘢痕のない治癒は、ヒトの胎児では観察されているものの、妊娠後の健康なヒトではまだ観察されていません。現在のところ、瘢痕を目立たなくすることしかできず、NHSは、コルチコステロイド注射、スキンクリーム、シリコンジェル、圧迫包帯、皮膚充填剤、放射線療法、レーザー療法など、これを行うためのさまざまな方法を提案しています。^[24] これらの方法は、瘢痕の目に見える外観を軽減しますが、瘢痕のない外観にはつながりません。毎年、NHSでは創傷管理と治癒に数十億ポンドが費やされています。2014年から2015年の間に、イングランドとウェールズで19,239人が病院での治療を必要とする火傷を負いました。^[25] 多額の金銭的コストに加え、傷跡のコストは患者にとっても莫大です。傷跡のある患者の生活の質に関するある研究では、参加者の半数以上が傷跡のせいで汚名を着せられ、個人的な人間関係が悪化したと感じていることがわかりました。これに加えて、68％が傷跡を隠そうとし、仕事、自信、他者とのコミュニケーション能力に悪影響があったと報告しています。^[26]今後の研究と傷跡のない治癒の進歩により、NHSのコストが軽減されると同時に、影響を受ける多くの人々の生活の質も向上する可能性があります。

• 傷跡のない傷の治癒

• Kishi, K.; Okabe, K.; Shimizu, R.; Kubota, Y. (2012). 「胎児の皮膚は完全に再生する能力を持っている：皮膚の完全な再生」。慶應義塾大学医学雑誌。61 (4): 101–108。doi : 10.2302/kjm.2011-0002-ir。PMID  23324304。