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受容体モジュレーター、または受容体リガンドは、化学受容体に結合してその活性を調節する内因性または外因性の物質の総称です。受容体のさまざまな部分に作用し、さまざまな有効性レベルで正、負、または中立の方向に活性を調節できるリガンドです。これらのモジュレーターのカテゴリには、受容体アゴニスト、受容体アンタゴニストのほか、受容体部分アゴニスト、逆アゴニスト、オルソステリックモジュレーター、アロステリックモジュレーターがあります。[1]現代医学における受容体モジュレーターの例には、CFTRモジュレーター、[2]選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（SARM）、ムスカリン性ACh受容体モジュレーターなどがあります。
分類と機能
現在、受容体モジュレーターは、その効果により、アゴニスト、部分アゴニスト、選択的組織モジュレーター、アンタゴニスト、逆アゴニストに分類されています。さらに、結果に及ぼす影響に応じて、オルソステリック モジュレーターまたはアロステリック モジュレーターに分類されます。通常、化学物質は、特定の受容体に結合して特定の反応を誘発または促進する場合は、アゴニストとして作用します。対照的に、化学物質は、特定の受容体に結合して特定の反応をブロックまたは阻害する場合は、アンタゴニストとして作用します。これらのエンドポイント間には、いくつかの変数によって定義される勾配が存在します。1 つの例は選択的組織モジュレーターで、これは、特定のリガンドが、それが存在する組織の種類に応じて異なる動作をすることができることを意味します。オルソステリックおよびアロステリック モジュレーションに関しては、これは、リガンドが問題の受容体に結合する方法を表します。リガンドが受容体の指定された結合部位に直接結合する場合、この例ではリガンドはオルソステリックです。リガンドが結合部位以外の場所で受容体と相互作用して受容体を変化させる場合、アロステリック相互作用が発生します。薬物の分類は、同じファミリーの別の薬物をどのように分類するか、または同じ薬物が別のカテゴリでも機能するかどうかを指示するものではないことに注意してください。一例は、オピオイド中毒の治療に使用される薬剤で、メタドン、ブプレノルフィン、ナロキソン、およびナルトレキソンがすべて別々のカテゴリに分類されているか、同時に複数のカテゴリに分類されています。さらに、細胞の種類に応じて、特定の効果（アゴニスト、アンタゴニスト、逆アゴニストなど）が独自の特定の効果を持つ可能性があります。一例は、「受容体アゴニスト」のインスリンで、これはアゴニストとして複数の異なる細胞タイプと相互作用しますが、両方で複数の異なる応答を引き起こします。
アゴニスト
受容体作動薬
受容体作動薬は、受容体に結合して、結合した受容体の構造変化を直接誘発し、下流の効果を活性化する化学物質です。一般的な例としては、ヘロインやToll様受容体作動薬などのアヘン誘導体があります。[3]ヘロインは、μ-オピオイド受容体に結合すると、他のオピオイドと同様にこのように機能します。[4]オピオイドの作用様式は濃度と受容体の両方に依存しており、これが作動薬と部分作動薬の主な違いです。別の例としては、細胞受容体を活性化して血糖の取り込みを促すインスリンがあります。 [5]
部分作動薬
部分作動薬とは、完全作動薬の反応と比較して、最大の下流反応を引き出すことなく受容体に結合できる化学物質です。特定の部分作動薬の特定の受容体に対する親和性も、結果的な効果とは無関係です。例としては、ブプレノルフィンがあります。これは、オピオイド中毒の治療に使用され、同じ効果の強さではなく、オピオイド中毒を直接置き換える部分オピオイド受容体作動薬です。
選択的受容体モジュレーター
受容体拮抗薬
受容体拮抗薬とは、何らかの方法で受容体に結合するが、即時または下流の反応を引き起こさない任意のリガンドであり、本質的には、より強い親和性を持つ何かが拮抗薬を除去するか、拮抗薬自体が結合を解除するまで受容体を中和します。一般に、拮抗薬は次の2つの方法で作用します。1) 受容体を直接ブロックして、通常のリガンドが結合するのを防ぎます。たとえば、アトロピンは、特定のアセチルコリン受容体をブロックして重要な医療効果をもたらします。受容体上の同じ結合部位を競合するため、これは競合的拮抗作用です。[6]もう1つは、指定された受容体部位以外の部位の受容体に結合し、構造変化を引き起こして通常のリガンドが結合して下流カスケードを活性化するのを防ぎます。一般的に見られ、使用されている受容体拮抗薬はナロキソンです。これは、受容体を完全にブロックすることでオピオイドの過剰摂取を治療するために一般的に使用される別のオピオイド競合的拮抗薬です。[7]詳細は「オルソステリックvsアロステリックモジュレーター」に記載されています。
逆作動薬
逆作動薬は、通常の作動薬が結合する受容体に作用し、結合した受容体が通常不活性なときに比べて活性が低下するという点で、通常の作動薬とは異なります。[8]言い換えれば、逆拮抗薬は結合した受容体の効力を何らかの形で制限します。これは、受容体の発現または受容体感受性の上方制御が有害となる可能性がある場合に有益であることが指摘されており、そのため、反応の抑制が最善の手段となります。治療における逆作動薬の使用例には、β遮断薬、抗ヒスタミン薬、パーキンソン病治療薬のACP-103、ヘモプレシン、肥満治療薬などがあります。[9]
参照
参考文献
- ^ van Westen GJ、 Gaulton A、Overington JP (2014年4月)。「アロステリック調節の化学的、標的的、および生物活性特性」。PLOS Computational Biology。10 ( 4): e1003559。Bibcode : 2014PLSCB..10E3559V。doi : 10.1371 / journal.pcbi.1003559。PMC 3974644。PMID 24699297。
- ^ 「CFTRモジュレーター療法」。嚢胞性線維症財団。2020年12月8日閲覧。
- ^ 「薬物治療 | 薬物療法による回復」オピオイド。 2022年12月15日閲覧。
- ^ 「ヘロインは体にどのような影響を与えるのか？」国立薬物乱用研究所。2018年6月。 2022年12月15日閲覧。
- ^ トータ、スシュミタ;アクバル、アエリア（2022-07-12）。 「インスリン」。スタットパール。
- ^ 「アゴニストとアンタゴニスト」。UTS薬理学。2022年12月15日閲覧。
- ^ 「ナロキソン」www.samhsa.gov 2015年6月16日2022年12月15日閲覧。
- ^ キルナニ、グルダス;キルナニ、アジート・クマール (2011)。 「逆アゴニズムとその治療的意義」。インド薬理学ジャーナル。43 (5): 492–501。土井：10.4103/0253-7613.84947。ISSN 0253-7613。PMC 3195115。PMID 22021988。
- ^ キルナニ、グルダス;キルナニ、アジート・クマール (2011)。 「逆アゴニズムとその治療的意義」。インド薬理学ジャーナル。43 (5): 492–501。土井：10.4103/0253-7613.84947。ISSN 0253-7613。PMC 3195115。PMID 22021988。
