タンパク質構造イニシアチブ

タンパク質構造イニシアティブ（PSI）は、構造ゲノミクスの発見を加速し、生物学的機能の理解に貢献することを目的とした米国を拠点とするプロジェクトでした。[ 1 ^] 2000年から2015年まで米国国立一般医学研究所（NIGMS）によって資金提供されたこのプロジェクトの目的は、3次元タンパク質構造の決定に必要なコストと時間を削減し、膜タンパク質を含む構造生物学における困難な問題を解決するための技術を開発することでした。12を超える研究センターがPSIによってサポートされ、ハイスループット構造ゲノミクスパイプラインの構築と維持、計算によるタンパク質構造予測方法の開発、PSIによって生成された情報の整理と配信、ハイスループット構造決定を応用した幅広い重要な生物学および生物医学の問題の研究に取り組んでいます。

このプロジェクトは3つの別々のフェーズに分かれています。タンパク質構造イニシアチブ（PSI-1）の最初のフェーズは2000年から2005年まで続き、ハイスループット構造決定の実現可能性を実証し、ユニークなタンパク質構造を解明し、その後の製造フェーズの準備に専念しました。^[2] 2番目のフェーズであるPSI-2は、PSI-1で開発されたハイスループット構造決定方法の実装、および相同性モデリングと膜タンパク質モデリングなどのボトルネックの解決に重点を置きました。^[3] 3番目のフェーズであるPSI：生物学は2010年に始まり、ハイスループット構造決定を適用して幅広い生物学および生物医学の問題を研究する研究者のネットワークで構成されていました。^[4] PSIプログラムは2015年7月1日に終了しましたが、^[5]一部のPSIセンターは他の資金メカニズムの支援を受けて構造決定を継続しています。

タンパク質構造イニシアチブ（PSI-1）の第一段階は2000年6月から2005年9月まで続き、予算は主にNIGMSが資金を提供し、国立アレルギー感染症研究所の支援を受けた2億7000万ドルでした。^{[2] PSI-1では、}シロイヌナズナ、線虫、結核菌など 、さまざまな生物の構造ゲノミクス研究に焦点を当てた9つのパイロットセンターが設立されました。^{[2]この5年間で1,100を超えるタンパク質構造が決定され、そのうち700を超える構造が他の既知のタンパク質構造との}配列類似性が 30%未満であるため「ユニーク」と分類されました。^[2]

PSI-1の主な目的は、構造決定プロセスを合理化する方法を開発することであり、その結果、さまざまな技術的進歩がもたらされました。PSI-1で開発されたいくつかの方法は、大腸菌、ピキア・パストリス、昆虫細胞株などのシステムにおける組み換えタンパク質の発現を強化しました。細胞クローニング、発現、タンパク質精製に対する新しい合理化されたアプローチも導入され、ロボット工学とソフトウェアプラットフォームがタンパク質生産パイプラインに統合され、必要な人員を最小限に抑え、速度を上げ、コストを削減しました。^[6]

タンパク質構造イニシアチブ（PSI-2）の第2フェーズは、2005年7月から2010年6月まで続きました。その目標は、PSI-1で導入された方法を使用して多数のタンパク質を決定し、構造ゲノミクスパイプラインの合理化の開発を継続することでした。PSI-2には、国立研究資源センターの支援を受けてNIGMSから提供された3億2500万ドルの5年間の予算がありました。このフェーズの終わりまでに、タンパク質構造イニシアチブは4,800を超えるタンパク質構造を解明しました。そのうち4,100以上はユニークなものでした。^[7]

PSI-2 期間中、スポンサー研究センターの数は 14 に増加しました。4 つのセンターが大規模センターとして選ばれ、広範な研究コミュニティによって指名されたターゲットに 15%、生物医学的関連性のあるターゲットに 15%、広範な構造カバレッジに 70% の労力を費やすことが義務付けられました。これらのセンターは、構造ゲノミクス共同センター (JCSG)、中西部構造ゲノミクスセンター (MCSG)、北東部構造ゲノミクスコンソーシアム (NESG)、およびニューヨーク SGX 構造ゲノミクス研究センター (NYSGXRC) です。 PSI-2 に参加した新しいセンターには、遺伝子から 3D 構造への加速技術センター (ATCG3D)、真核生物構造ゲノミクスセンター (CESG)、高スループット構造生物学センター (CHTSB、病原性原生動物構造ゲノミクスコンソーシアムの支部でその機関の代わりを務める)、膜タンパク質構造センター (CSMP)、およびニューヨーク膜タンパク質構造コンソーシアム (NYCOMPS) の 4 つの専門センターが含まれていました。また、分子モデリング共同センター (JCMM) と高解像度比較モデリングの新手法 (NMHRCM) の 2 つのホモロジーモデリングセンター、および PSI マテリアルリポジトリ (PSI-MR) と PSI 構造生物学ナレッジベース (SBKB) の 2 つのリソースセンターも追加されました。^[8] TB構造ゲノムコンソーシアムは、PSI-1からPSI-2への移行時に支援研究センターの名簿から削除されました。^[2]

SBKB は、2008 年 2 月に最初に開始され、タンパク質配列とキーワード検索に関する情報のほか、ターゲット選択、実験プロトコル、構造モデル、機能注釈、全体的な進捗状況の指標、構造決定技術の最新情報を説明するモジュールを提供する無料のリソースです。PDB と同様に、 Helen M. Berman 博士が指揮し、ラトガース大学でホストされています。

2006年にハーバード大学プロテオミクス研究所に設立されたPSIマテリアルリポジトリは、PSIで生成されたプラスミドクローンを保管および出荷しています。^[9] クローンは配列検証され、注釈が付けられ、現在アリゾナ州立大学バイオデザイン研究所にあるDNASUプラスミドリポジトリ^[10]に保管されています。2011年9月現在、DNASUを通じてリクエストできるPSIで生成されたプラスミドクローンと空ベクターは50,000以上あり、さらにPSI以外のソースから生成されたクローンは147,000以上あります。プラスミドは世界中の研究者に配布されています。現在PSI:Biologyマテリアルリポジトリと呼ばれるこのリソースは、5年間で540万ドルの予算がかけられ、Joshua LaBaer博士^[11]の指揮下にあります。LaBaer博士は2009年半ばにアリゾナ州立大学に異動し、PSI:Biology-MRも同行しました。

PSIの第3フェーズはPSI:Biologyと呼ばれ、研究の生物学的関連性に重点が置かれていることを反映することを目的としていました。^[4]このフェーズでは、高度に組織化された研究者のネットワークが、PSIの初期フェーズでうまく開発されたハイスループット構造決定という新しいパラダイムを適用し、幅広い重要な生物学および生物医学の問題を研究していました。ネットワークには、ハイスループット構造決定センター、膜タンパク質構造決定センター、ハイスループット対応構造生物学パートナーシップコンソーシアム、SBKB、PSI-MRが含まれていました。2013年9月、NIHは、2015年に第3フェーズが終了した後、PSIは更新されないことを発表しました。

2006 年 1 月の時点で、世界中の構造ゲノミクス(SG) 成果の約 3 分の 2 は PSI センターによって作成されました。^[12] これらの PSI 貢献のうち、20% 以上が新しいPfamファミリーであり、非 SG 平均は 5% でした。^{[12] Pfam ファミリーは、}配列決定されたゲノム から予測される構造的に異なるタンパク質グループを表します。既知の構造のホモログをターゲットにしないことは、BLASTやPSI-BLASTなどの配列比較ツールを使用することで実現しました。^[12] 新しい Pfam ファミリーの発見によって決定される新規性の違いと同様に、PSI は非 SG の取り組みよりも多くのSCOPフォールドとスーパーファミリーも発見しました。2006 年には、PSI によって解決された構造の 16% が新しい SCOP フォールドとスーパーファミリーであり、非 SG 平均は 4% でした。^[12] このような新しい構造の解決は、PSI の主な目標の 1 つであるタンパク質フォールド空間のカバレッジの向上を反映しています。^[1]新しいタンパク質の構造を決定することで、相同性モデリングによって同じ構造ファミリー内の他のタンパク質のフォールドをより正確に予測できるようになります。

4つの大規模PSIセンターによって解明された構造のほとんどには機能的注釈が付いていないが、残りのPSIセンターの多くは、生物学的機能がわかっているタンパク質の構造を決定している。例えば、TB構造ゲノミクスコンソーシアムは、機能的に特徴付けられたタンパク質のみに焦点を当てていた。PSI-1の任期中、同コンソーシアムはMycobacterium tuberculosis由来の70以上の固有タンパク質の構造を登録したが、これは2007年までに解明されたM. tuberculosisの固有構造全体の35%以上を占めた。 ^{[13] NYSGXRCは、ホスホトームのカバー範囲を拡大するという生物医学的テーマに従い、ヒト}ホスファターゼ 全体の約10%の構造を決定した。^[14]

PSIコンソーシアムは、タンパク質構造予測の現状と進捗状況を判断するためのコミュニティ全体の半年ごとの実験であるタンパク質構造予測技術の批判的評価（CASP）のターゲットの圧倒的多数を提供してきました。^{[15] [16] [17]}

PSI:Biology フェーズの主な目標は、このイニシアチブの最初の 10 年間に開発されたハイスループット手法を利用して、機能研​​究用のタンパク質構造を生成し、PSI の生物医学的影響を拡大することです。また、膜タンパク質に関する知識と理解を深めることも期待されています。^[要出典]

PSIは構造生物学コミュニティから注目に値する批判を受けている。その批判の中には、PSIの主な成果である、X線結晶構造解析やNMR分光法で決定されたタンパク質の原子座標のPDBファイルは、生物学者にとってプロジェクトの7億6400万ドルのコストを正当化するほど有用ではないというものがある。^{[18] [19]} 批評家は、現在PSIに費やされている資金は、彼らがより価値があると考える目的に資金提供できたはずだと指摘している。

PSI に費やされている（無駄にされていると言ってもいい）年間 6,000 万ドルの公的資金は、研究者主導の研究助成金を 100 ～ 200 件程度賄うのに十分な額です。こうした仮説主導の提案は科学事業の生命線であり、私が最近他のコラムで論じたように、大規模な取り組みに資金を投じる傾向が強まっていることなどにより、資金が枯渇しつつあります。年間 6,000 万ドルは、典型的な NIH 研究所の給与水準を約 6 パーセントポイント引き上げる額であり、査読や多くの重要な科学の継続に大きな違いをもたらすのに十分な額です。^[19]

— グレゴリー・ペツコ博士

これに対する短い回答が発表された: ^[20]

結論として、科学研究と、科学研究を推進し、また科学研究によって推進される最先端の技術は、常に急速に進化していることを念頭に置く必要がある。ペツコの批判には建設的なものもあり、政策立案者は留意すべきである。しかし、重要な点を省くのではなく、SPINE、SGC、その他の欧州構造ゲノミクス/プロテオミクス プロジェクトの精神にのっとり、PSI の範囲と目的を生命科学コミュニティ全体のニーズに合わせて調整する必要がある。^[21]このような建設的なアプローチが採用されれば、PSI とその類似組織によって提供される構造データは、ゲノム配列に劣らず貴重なリソースとなると確信している。

2008 年 10 月、NIGMS は 構造ゲノミクスの取り組みの将来に関する会議を主催し、PSI 諮問委員会、NIGMS 諮問評議会のメンバー、およびこれまで PSI に関与したことのない関心のある科学者を招いて講演を行った。他のゲノミクス、プロテオミクス、構造ゲノミクスの取り組みの代表者、および学界、政府、産業界の科学者も参加した。この会議とその後の PSI 諮問委員会からの勧告に基づいて、^{[22] [23]} 2009 年 1 月に、PSI の第 3 フェーズで何が必要になるかを説明したコンセプト承認文書が発表された。最も注目すべき点は、PSI 研究の大部分が広範な研究コミュニティの関心を引くタンパク質に焦点を合わせるようにするためのパートナーシップとコラボレーションに重点が置かれ、PSI 製品を研究コミュニティにとってよりアクセスしやすいものにするための取り組みも行われたことである。^[24]

PSI:Biology の助成金申請は 2009 年 10 月 29 日までに提出されました。上記のフェーズ 3 のセクションを参照してください。

• タンパク質構造イニシアチブ (PSI)
• PSI:生物学助成センターと助成金
• 構造生物学ナレッジベース
• PSI:生物学資料リポジトリ
• Open Protein Structure Annotation Network (TOPSAN) は、PSIによって決定されたタンパク質構造の注釈のためのウィキです。