多因子性疾患

多因子疾患（複合疾患とも呼ばれる）は、特定の単一遺伝子遺伝パターンに限定されず、複数の遺伝子が環境要因の影響と組み合わさって発症する可能性が高い。^{[ 1 ]}

実際、「多因子性」と「多遺伝子性」という用語は同義語として使用され、これらの用語は一般的に、病気を引き起こす遺伝的要素の構造を説明するために使用されます。^{[ 2 ]}多因子性疾患は家族内で集積していることが多いですが、明確な遺伝パターンは示しません。これらの疾患に関連する特定の因子がまだ特定されていないため、多因子性疾患を研究および治療することは困難です。一般的な多因子性疾患には、統合失調症、糖尿病、喘息、うつ病、高血圧、アルツハイマー病、肥満、てんかん、心臓病、甲状腺機能低下症、内反足、癌、先天性欠損症、さらにはフケなどがあります。

多因子閾値モデル^{[ 3 ]}は、多因子形質の遺伝子欠陥が通常、集団内に分布していると仮定しています。まず、異なる集団では閾値が異なる可能性があります。これは、特定の疾患の発生率が男性と女性で異なる場合（例：幽門狭窄症）に当てはまります。感受性の分布は同じですが、閾値が異なります。次に、閾値は同じでも感受性の分布が異なる場合があります。これは、罹患した個人の第一度近親者に存在する根本的なリスクを説明します。

多因子性疾患は、メンデル遺伝とは明確に区別される、複数の特徴的な性質を併せ持つ。

• 環境要因の影響により、多因子性疾患のリスクが高まる可能性がある。
• この疾患は性別による差はないが、どちらかの性別でより頻繁に発生する。神経管欠損症は男性に比べて女性の方が発症しやすい。
• この病気は、特定の民族グループ（アフリカ人、アジア人、白人など）でより多く発生する。
• これらの疾患は、一般的に認識されている以上に共通点が多い可能性がある。なぜなら、類似した危険因子が複数の疾患に関連しているからである。
• 近親者がいる家族は、一般の人々よりもその病気を発症する可能性が高い。家族との関係によっては、リスクは12～50パーセント上昇する可能性がある。^{[ 4 ]}
• 多因子性疾患では、一卵性双生児では二卵性双生児や同胞に比べて疾患の一致率が高いことも明らかになっている。 ^{[ 5 ]}

多因子性疾患のリスクは、主に普遍的なリスク因子によって決定されます。リスク因子は、遺伝的要因、環境要因、複合的要因（例えば、肥満）の3つのカテゴリーに分類されます。

遺伝的リスク因子は、ヒトゲノムの塩基対配列の永続的な変化に関連しています。過去 10 年間、多因子疾患の遺伝的基盤に関する多くの研究が行われてきました。さまざまな多型が複数の疾患に関連していることが示されており、例としては、TNF-α、TGF-β、ACE遺伝子の多型、および BRCA1、BRCA2、BARD1、BRIP1 の変異が挙げられます。^{[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]}

環境リスク要因は、生活上の出来事から医療介入まで多岐にわたります。1世代または2世代のうちに罹患パターンが急速に変化することは、多因子性疾患の発症と軽減における環境要因の重要性を明確に示しています。^{[ 10 ]}環境リスク要因には、生活様式の変化（食事、身体活動、ストレス管理）や医療介入（手術、薬）が含まれます。

多くの危険因子は遺伝的要因と環境要因の相互作用から生じ、複合危険因子と呼ばれています。例としては、エピジェネティックな変化、体重、汚染、血漿コルチゾールレベルなどが挙げられます。^{[ 11 ]}

常染色体性または性染色体連鎖性の単一遺伝子疾患は、一般的に明確な表現型を示し、それは不連続であると言われる。つまり、個人はその形質を持つか持たないかのどちらかである。しかし、多因子性形質は不連続である場合もあれば、連続である場合もある。

連続形質は集団内で正規分布を示し、表現型の勾配を示す一方、不連続形質は離散的なカテゴリーに分類され、個体内で存在するか存在しないかのどちらかである。不連続変異から生じる多くの疾患が、連続変異に似た複雑な表現型を示すことは興味深い^{[ 12 ]}。これは、疾患に対する感受性の増加の原因となる連続変異の基盤によるものである。この理論によれば、疾患は明確な感受性閾値に達した後に発症し、疾患表現型の重症度は感受性閾値の増加とともに増加する。逆に、感受性閾値に達しない個体では疾患は発症しない。したがって、疾患があるかないかのどちらかの個体では、疾患は不連続変異を示す。

責任の基準がどのように機能するかの一例として、口唇口蓋裂の患者が挙げられます。口唇口蓋裂は、乳児が唇と口蓋の組織が癒合していない状態で生まれる先天性疾患です。口唇口蓋裂の患者であっても、両親は影響を受けておらず、家族歴にこの疾患が見られない場合もあります。

フランシス・ゴルトンは多因子疾患を研究した最初の科学者であり、チャールズ・ダーウィンのいとこでした。ゴルトンの主な焦点は「形質の遺伝」であり、彼は「混合」形質を観察しました。^{[ 13 ]}子孫の全体的な遺伝に対する各祖先の平均的な貢献^{[ 13 ]}であり、現在では連続変異として知られています。連続変異を示す形質（人間の身長）をグラフにプロットすると、集団分布の大部分は平均値を中心としています。^{[ 14 ]} ゴルトンの研究はグレゴール・メンデルの研究とは対照的です。メンデルは「非混合」形質を研究し、それらを異なるカテゴリーに分類しました。^{[ 15 ]} 不連続変異を示す形質は、メンデルが花びらの色で発見したように、集団内で2つ以上の異なる形で現れます。

• 遺伝性疾患
• ポリジーン
• 量的形質遺伝子座

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