Loading article…
ロスマンフォールドは、 FAD、NAD +、NADP +などの酵素補因子など、ヌクレオチドに結合するタンパク質に見られる三次構造です。このフォールドは、交互に並んだβストランドとαヘリックスセグメントで構成されており、βストランド同士が水素結合して拡張βシートを形成し、αヘリックスがシートの両面を囲んで3層サンドイッチ構造を形成します。古典的なロスマンフォールドは6本のβストランドを含みますが、ロスマン様フォールド（ロスマン様フォールドと呼ばれることもあります）は5本のストランドしか含みません。最初のβ-α-β（bab）フォールドは、ロスマンフォールドの中で最も保存されているセグメントです。[ 1 ]このモチーフは、1970年に乳酸デヒドロゲナーゼ酵素でこの構造モチーフを初めて発見し、後にヌクレオチド結合タンパク質で頻繁に見られるモチーフであることを観察したマイケル・ロスマンにちなんで名付けられました。[ 2 ]
ロスマンおよびロスマン様フォールドタンパク質は非常に一般的です。これらは、タンパク質データバンクで構造が既知のタンパク質の20%を占め、 KEGG代謝経路の38%以上に見られます。[ 3 ]このフォールドは、幅広いリガンドに対応できるため、非常に汎用性が高いです。従来の役割に加えて、代謝酵素、DNA/RNA結合タンパク質、および調節タンパク質として機能することができます。[ 4 ]
ロスマンフォールドは、1974 年にマイケル・ロスマン博士とその同僚によって初めて記述されました。 [ 5 ]彼は乳酸デヒドロゲナーゼの構造を初めて解明し、この酵素内の構造モチーフを特徴づけました。このモチーフは後にロスマンフォールドと呼ばれることになります。その後、NAD または NADP を利用するほとんどのデヒドロゲナーゼが、この同じ構造的に保存されたロスマンフォールドモチーフを含んでいることがわかりました。[ 5 ] [ 6 ]
1989年、ワイツマン科学研究所のイスラエル・ハヌコグルは、NADP +を利用する一部の酵素のNADP +結合部位のコンセンサス配列がNAD +結合モチーフとは異なることを発見した。[ 7 ]この発見は、酵素の補酵素特異性を再設計するために利用された。[ 8 ]
ロスマンフォールドは、拡張ベータシートを形成する6本の平行ベータストランドから構成されています。最初の3本のストランドはαヘリックスで連結され、ベータ-アルファ-ベータ-アルファ-ベータ構造を形成します。このパターンは1回複製され、6本のストランドを含む逆タンデムリピートが生成されます。全体として、ストランドは321456の順序で配置されています（1 = N末端、6 = C末端）。[ 9 ] 5本のストランドからなるロスマン様フォールドは、32145の順序で配置されています。[ 10 ]フォールドの全体的な三次構造は、拡張ベータシートで満たされ、2枚のパンのスライスが連結する平行アルファヘリックスによって形成される3層のサンドイッチに似ています。[ 1 ]
ロスマンフォールドの特徴の一つは、補因子結合特異性である。4つのNADH結合酵素の解析により、4つの酵素すべてにおいて、ヌクレオチド補因子がポリペプチド鎖に対して同じ立体構造と配向をとることがわかった。[ 1 ]
この折り畳みには、短いらせんやコイルで結合された追加のストランドが含まれる場合があります。[ 1 ]ロスマン折り畳みの中で最も保存されているセグメントは、最初のベータ-アルファ-ベータセグメントです。リン酸結合ループは、最初のベータストランドとアルファヘリックスの間に位置します。2番目のベータストランドの先端には、リボース結合に関与する保存されたアスパラギン酸残基があります。[ 11 ]このセグメントは、 FAD、NAD、NADPなどのジヌクレオチドのADP部分と接触しているため、「ADP結合ベータ-ベータ折り畳み」とも呼ばれます。
酵素におけるロスマンフォールドの機能は、ヌクレオチド補因子に結合することである。また、基質結合にも寄与することが多い。
代謝酵素は通常、1つの特定の機能を持ち、 UDP-グルコース6-デヒドロゲナーゼの場合、主な機能はUDP-グルコースをUDP-グルクロン酸にNAD(+)依存的に2段階で酸化する反応を触媒することです。[ 12 ] UgdGのN末端ドメインとC末端ドメインは、MARと呼ばれる古代のミトコンドリアリボヌクレアーゼと構造的特徴を共有しています。MARは下等真核微生物に存在し、ロスマン様フォールドを持ち、イソコリスマターゼスーパーファミリーに属します。この観察は、NAD(+)依存性デヒドロゲナーゼに見られるロスマン構造モチーフが、ヌクレオチド補因子結合ドメインおよびリボヌクレアーゼとして働く二重の機能を持つことができることを裏付けています。
ロスマンフォールドとロスマン様フォールドの進化上の関係は不明である。これらのフォールドはロスマン様フォールドと呼ばれている。ロスマンフォールドを含むこれらのフォールドはすべて、非特異的な触媒活性に加えてヌクレオチド結合能力を持つ単一の共通祖先フォールドから発生したという仮説が立てられている。[ 5 ]
しかし、PDBの解析により、収斂進化の証拠が見つかりました[ 3 ]。156の別々のHグループには明らかな相同性があり、そのうち123のXグループには相同性があると考えられます。これらのグループはECODに統合されています[ 4 ]。
NADP結合酵素アドレノドキシン還元酵素の系統解析により、原核生物から後生動物を経て霊長類に至るまで、ほとんどのFADおよびNAD結合部位とは異なる配列モチーフが厳密に保存されていることが明らかになった。[ 13 ]
多くの論文や教科書では、ロスマンフォールドはβαβ構造の厳密な繰り返し系列として定義されています。しかし、多くのNAD(P)およびFAD結合部位のロスマンフォールドを包括的に調べたところ、最初のβα構造のみが厳密に保存されていることが明らかになりました。一部の酵素では、βシートを形成するβストランド間に多くのループと複数のヘリックス（つまり、単一のヘリックスではない）が存在する可能性があります。[ 1 ]ハヌコグルによれば、これらの酵素は保存された配列と構造的特徴によって示される共通の起源を持っています。[ 13 ]
Hanukoglu (2017) の結果は Medvedev ら (2020) によって、「ロスマン関連」と呼ばれる ECOD「H グループ」の形で裏付けられています。このグループ内でも、ECOD は幅広い非ヌクレオチド活性を記述しています。[ 4 ]