非線形効果

エナンチオ選択的合成において、非線形効果とは、触媒またはキラル補助剤のエナンチオ純度が、生成される生成物のエナンチオ純度と一致しないプロセスを指します。たとえば、ラセミ触媒はプロキラル基質をラセミ生成物に変換すると予想されます（線形効果）が、これは常に当てはまるわけではなく、代わりにキラルが豊富な生成物が生成されることがあります（非線形効果）。^{[1] [2]}

これは式1に示すように数学的に表現することができます。触媒のエナンチオマー過剰率より高いか低い立体選択性は非理想的な挙動と考えられます。非理想的な挙動では、この線形性からの逸脱は非線形効果、NLEとして説明されます。^[3]

${\displaystyle ee_{\text{生成物}}=ee_{\max }ee_{\text{触媒}}}$

理想的な不斉反応の場合、ee_{生成物はee max}とee_触媒の積として表すことができます。これはNLEを示す反応には当てはまりません。^[4]

非線形効果は、スケールミック触媒組成の反応でよく発生します。^[3] 1976年にWynbergとFeringaによって初めて観察されたように、キラル触媒の異なるエナンチオマーはヘテロキラル複合体、より具体的には触媒の高次凝集体または二量体を形成します。^[5]これらのヘテロキラル複合体は、スケールミック触媒の有効な立体誘導に影響を及ぼします。非線形効果のその他の発生源には、反応がそれ自体を触媒するプロセスである自己触媒作用があります。^[6]一般的な定義と数学モデルは、非線形効果を理解し、特定の化学反応に適用するための鍵となります。過去20年間、非線形効果の研究は、反応メカニズムを解明し、合成への応用を導​​くことが示されています。

正の非線形効果( +)-NLE は、理想的な線形状況で予測されるよりも高い生成物 ee (ee_{生成物) を示す不斉反応に存在します (図 1)。} ^[4]これは、Oguni と同僚によって造られた用語である非対称増幅と呼ばれることがよくあります。 ^[4]正の非線形効果の例は、基質ゲラニオールによる Sharplessエポキシ化の場合に観察されます。^[7] (+)-NLE を示す化学反応のすべての場合において、全体の反応速度とエナンチオ選択性の間には本質的なトレードオフがあります。線形挙動の反応に比べて、全体の速度は遅く、エナンチオ選択性は高くなります。

非対称枯渇と呼ばれる負の非線形効果は、理想的な線形状況で予測されるよりもee_{生成物が低い場合に発生します。} ^[3] (+)-NLE とは対照的に、(−)-NLE は全体的な反応速度が速くなり、エナンチオ選択性が低下します。合成的には、(−)-NLE 効果は、生成物のエナンチオマーを分離するための適切なアッセイで有益であり、高い出力が必要です。(−)-NLE 効果の興味深い例は、非対称硫化物酸化で報告されています。^[8]

1986年、Henri B. Kaganと同僚は、非理想的な挙動を示す一連の既知の反応を観察しました。補正係数fは、NLE（式2）を伴う反応の速度論的挙動に適合するように式1に適用されました。^[3]

${\displaystyle ee_{\text{生成物}}=f\,ee_{\max }ee_{\text{触媒}}}$

式2：非線形挙動を記述する一般的な数式^[9]

残念ながら、式 2 は一般的なため、特定の化学反応に適用することはできません。このため、Kagan と同僚は、非線形効果をもたらす触媒の挙動を説明する簡略化された数学モデルも開発しました。^[3]これらのモデルには、n 個のエナンチオマー配位子(L) に結合した金属(M)に基づく一般的な ML n 種が_{含まれます。ML} nモデルの種類は、反応データとの適合度に基づいて、不斉反応ごとに異なります。正確なモデリングにより、NLE はエナンチオ選択的な触媒反応のメカニズムの詳細を解明できる可能性があります。 ^[8]

非線形効果を記述する最も単純なモデルである ML ₂モデルには、2 つのキラル配位子 L _Rと L _Sを持つ金属系 (M) が含まれます。このモデルでは、関心対象の触媒反応に加えて、結合していない触媒錯体と結合している触媒錯体の間の定常平衡も考慮されます。^[3]平衡状態にある可能性のある触媒錯体は 3 つあります (ML _S L _R、ML _S L _S、ML _R L _R )。2 つのエナンチオマー的に純粋な錯体 (ML _S L _S、ML _R L _{R ) は、}ホモキラル錯体と呼ばれます。^[3]可能性のあるヘテロキラル錯体ML _R L _Sは、しばしばメソ錯体と呼ばれます。^[3]

${\displaystyle {\begin{aligned}&{\begin{matrix}\mathrm {M} +\mathrm {L} _{R}+\mathrm {L} _{S}\quad \rightleftharpoons \quad &\mathrm {ML} _{R}\mathrm {L} _{R}&+&\mathrm {ML} _{S}\mathrm {L} _{S}&+&\mathrm {ML} _{R}\mathrm {L} _{S}&\\&x&&y&&z&\left\}\quad {\overset {}{\text{concentrations}}}\right.\\&\\&\left\downarrow {\begin{matrix}\\\mathrm {r} _{RR}\\\\\end{matrix}}\right.&&\left\downarrow {\begin{matrix}\\\mathrm {r} _{SS}\\\\\end{matrix}}\right.&&\left\downarrow {\begin{matrix}\\\mathrm {r} _{RS}\\\\\end{matrix}}\right.&\left\}\quad {\overset {}{\text{rates}}}\right.\qquad \qquad \\\end{matrix}}\\\\&\qquad \qquad \qquad \qquad \qquad \qquad \;\;\;\;\;{\text{reaction products}}\\&\qquad \qquad \qquad \qquad \qquad \qquad \qquad \;\;\;\;\;{\text{ee}}_{\text{product}}\\\\&{\text{Equilibrium constant: }}K={\frac {z^{2}}{xy}}\end{aligned}}}$

HB Kaganによって開発されたML2モデル_の基本スキーム^[8]

この平衡を表す平衡定数K は、触媒化学反応とは無関係であると考えられます。Kagan のモデルでは、K は化学環境に存在する凝集量によって決まります。AK = 4 は、各金属錯体に対する配位子の統計的分布がある状態であると考えられます。^[3]言い換えれば、K = 4 でのヘテロキラル錯体の形成には熱力学的に不利な点も利点もありません。 ^[4]

3つの触媒錯体は、同じ速度論的法則に従い、それぞれ目的の反応を触媒して生成物を形成する。 ^{[8]互いにエナンチオマーであるホモキラル錯体は、生成物の絶対配置が反対になるにもかかわらず（すなわちr} _RR =r _SS ） 、同じ速度で反応を触媒する。一方、ヘテロキラル錯体は、異なる速度定数（すなわちr _{RS ）で}ラセミ生成物を形成する。^[9]

_{ML 2}モデルを定量的なパラメータで記述するために、Kagan と同僚は次の式を説明しました。

${\displaystyle ee_{\text{product}}=ee_{\text{max}}ee_{\text{auxiliary}}(1+\beta )/(1+g\,\beta )}$

補正係数において、Kagan らは式 1 にはない 2 つの新しいパラメータ β と g を導入しました。^[9]一般に、これらのパラメータは 3 つの触媒錯体の濃度と活性を相対的に表します。β は式 3 に示すようにヘテロキラル錯体の相対量 (ML _R L _{S ) を表します}^。[3]平衡定数 K は β と g の両方に依存しないことを認識することが重要です。^[8] Scripps Research Institute の Donna Blackmond が説明しているように、「パラメータ K は触媒混合物の固有の特性であり、ee_触媒に依存しません。K は触媒反応自体にも依存せず、したがってパラメータ g にも依存しません。」

${\displaystyle \beta =z/(x+y)}$

式3：補正係数βは、ヘテロキラル錯体の濃度zを、錯体の濃度のそれぞれの濃度xとyで割り、ホモキラル錯体の濃度のそれぞれの濃度xとyで割ったものとして記述される^[3]

パラメータ g は、ホモキラル錯体に対するヘテロキラル錯体の反応性を表します。式 5 に示すように、これは速度定数で表すことができます。ホモキラル錯体は同一の速度で反応するため、g はヘテロキラル錯体に対応する速度定数をいずれかのホモキラル錯体に対応する速度定数で割ったものとして表すことができます。

${\displaystyle g=r_{rs}/r_{rr}}$

式4：補正パラメータgは、ヘテロキラル触媒による生成物形成速度ML _R L _Sをホモキラル錯体の生成物形​​成速度（ML _R L _RまたはML _S L _S）で割ったものとして表すことができます。

• β=0 または g=1 の場合、ML ₂方程式は方程式 1 に簡略化されます。メソ触媒錯体は存在せず、活性もありません。したがって、このようなシナリオでは、生成物のエナンチオ選択性とキラル触媒のエナンチオ純度の間に線形関係を確立するために、単純な添加剤特性を適用する必要があります。

• 補正係数が 1 より大きい場合、反応は非対称増幅(正の非線形効果とも呼ばれる) を示します。 ML ₂モデルでは、(+)-NLE は反応性の低いヘテロキラル触媒を推測します。 この場合、補正係数が増加すると平衡定数 K も増加します。 生成物のエナンチオ選択性はキラル触媒のエナンチオ純度に比べて比較的高いですが、全体的な反応速度が犠牲になります。 非対称増幅を達成するには、ヘテロキラル錯体の濃度が比較的高くなければなりません。 さらに、このヘテロキラル錯体の反応速度 r _{RS は}大幅に遅くなければなりません。 したがって、反応性の高い触媒種の濃度は低下し、全体的な反応速度が遅くなります。

• 補正係数が 1 未満の場合、反応は非対称枯渇、つまり負の非線形効果を示します。このシナリオでは、ヘテロキラル触媒はホモキラル触媒複合体よりも比較的反応性があります。この場合、(−)-NLE により、選択性は低くなりますが、全体的に生成物の形成が速くなる可能性があります。

iv. ML ₂モデルによる反応速度論: HB Kagan による ML ₂モデルの発表に続いて、スクリプス研究所の Donna Blackmond 教授は、このモデルを使用して全体の反応速度を計算する方法を示しました。これらの相対的な反応速度を使用して、Blackmond 教授は ML ₂モデルを使用して速度論予測を定式化し、それを実験データと比較する方法を示しました。全体の速度方程式、式 6 を以下に示します。^[8]

${\displaystyle r=(x+y+gz)r_{RR}}$

モデルへの適合度に加えて、全体的な反応に関する速度論的情報によって、提案された反応機構の妥当性がさらに検証される可能性がある。例えば、ML ₂の NLE が正であれば、全体的な反応速度は低下するはずである。^[8]式 6 から反応速度を解くことで、それが事実であるかどうかを確認できる。

ML ₂モデルと同様に、この修正されたシステムでは、キラル配位子が金属中心（M）に結合して新しいキラリティー中心を作成します。^{[4]図5に示すように、M * L} ₂モデルには4対のエナンチオマーキラル錯体があります。

${\displaystyle {\begin{matrix}{\begin{matrix}\mathrm {M} +\mathrm {L} _{R}+\mathrm {L} _{S}\quad \rightleftharpoons \rightleftharpoons \quad \\\\\\\\\\&\end{matrix}}{\begin{aligned}&{\begin{matrix}\mathrm {M} _{R}\mathrm {L} _{R}\mathrm {L} _{R}&+&\mathrm {M} _{R}\mathrm {L} _{R}\mathrm {L} _{S}&+&\mathrm {M} _{R}\mathrm {L} _{S}\mathrm {L} _{R}&+&\mathrm {M} _{R}\mathrm {L} _{S}\mathrm {L} _{S}\\\mathrm {M} _{S}\mathrm {L} _{S}\mathrm {L} _{S}&+&\mathrm {M} _{S}\mathrm {L} _{S}\mathrm {L} _{R}&+&\mathrm {M} _{S}\mathrm {L} _{R}\mathrm {L} _{S}&+&\mathrm {M} _{S}\mathrm {L} _{R}\mathrm {L} _{R}\\&\\\left\downarrow {\begin{matrix}k_{0}\\\pm EE_{0}\end{matrix}}\right.&&\left\downarrow {\begin{matrix}k_{1}\\\pm EE_{1}\end{matrix}}\right.&&\left\downarrow {\begin{matrix}k_{2}\\\pm EE_{2}\end{matrix}}\right.&&\left\downarrow {\begin{matrix}k_{3}\\\pm EE_{3}\end{matrix}}\right.\end{matrix}}\\\\&\qquad \qquad \qquad \qquad \qquad \,\,\,\,{\text{products}}\end{aligned}}\end{matrix}}}$

_{図 5: M*L 2}に存在する平衡。これは ML ₂モデルと非常によく似ています。ただし、新しいキラリティー中心があるため、エナンチオマーのセットが 4 つあります。

このモデルでは、二量体複合体が単量体種に不可逆的に解離するという近似を行うことができます。この場合、ML ₂モデルに適用されたものと同じ数式が ML* ₂モデルに適用されます。

より高レベルのモデリングである ML ₃モデルには、4 つの活性触媒錯体 (ML _R L _R L _R、ML _S L _S L _S、ML _R L _R L _S、ML _S L _S L _R)が含まれます。2 つのホモキラル錯体のみが反応してエナンチオマーが豊富な生成物を形成する ML _{2モデルとは異なり、4 つの触媒錯体すべてがエナンチオ選択的に反応します。ただし、より単純な ML 2}モデルと同様に、結合していない触媒錯体と結合した触媒錯体間の平衡には、同じ定常状態の仮定が適用されます。この関係は、以下の図 7 に示されています。

${\displaystyle {\ce {{M}+{L_{R}}+L_{S}<=>}}\ \underbrace {\ce {ML_{R}L_{R}L_{R}}} _{x}+\underbrace {\ce {ML_{S}L_{S}L_{S}}} _{y}+\underbrace {\ce {ML_{R}L_{R}L_{S}}} _{z}+\underbrace {\ce {ML_{S}L_{S}L_{R}}} _{w}}$

_{図 7: ML 3}モデルにおける未結合種と反応性触媒種間の平衡。

ee_{生成物の計算は、単純な ML 2}モデルの場合よりもかなり困難です。2 つのヘテロキラル触媒錯体はそれぞれ同じ速度で反応する必要があります。ホモキラル触媒錯体も、ML ₂の場合と同様に、同じ速度で反応する必要があります。そのため、補正パラメータ g は、ヘテロキラル触媒錯体の速度をホモキラル触媒錯体の速度で割ったものとして計算されます。ただし、ヘテロキラル錯体はエナンチオマーが豊富な生成物をもたらすため、ee_生成物を計算するための全体的な式はより困難になります。図 8 に、エナンチオ選択性を計算するための数式を示します。

${\displaystyle EE_{\text{prod}}=EE_{0}ee_{\text{aux}}{\frac {3+3\,g\,EE'_{0}/EE_{0}+(1-3\,g\,EE'_{0}/EE_{0})ee_{\text{aux}}^{2}}{1+3\,g+3(1-g)ee_{\text{aux}}^{2}}}}$

_{図8: ML 3}システムを表す数式。ee_{積は、ee max}にKaganらが開発した補正係数を乗じて計算されます。 ^[4]

一般に、 g の補正パラメータ値を解釈して正および負の非線形効果を予測することは、かなり困難です。ヘテロキラル錯体 ML _R L _R L _Sおよび ML _S L _S L _Rがホモキラル錯体 ML _S L _{S L} S_およびML _R L _R L _Rよりも反応性が低い場合、 ML _{2モデルに似た速度論的挙動が観察されます (図 9)。ただし、ヘテロキラル錯体がホモキラル錯体よりも}反応性が高い場合は、大幅に異なる挙動が観察されます。このような場合、Kagan と共同研究者は、「部分的に分解された配位子の方が、鏡像異性体として純粋な配位子よりも鏡像異性体過剰率がはるかに大きい値をとる可能性がある」場合があり得ることを示しました。著者らは、この状況を特徴付けるために 「超正の非線形効果」という用語を提案しました。

リザーバー効果は、ML _{2モデルと隣接して、または連携して説明されることが多く、キラル配位子の一部が触媒サイクル外の不活性ヘテロキラル触媒錯体のプールに割り当てられるシナリオを説明します。} ^[4] ee_{プールで説明される非反応性ヘテロキラル触媒のプールは、ee有効}で説明される触媒活性ホモキラル錯体と平衡を形成します。^[8]触媒の不活性プールの濃度に応じて、活性触媒錯体のエナンチオ純度を計算できます。リザーバー効果の一般的な結果は、 (+)-NLE としても知られる非対称増幅です。^[3]

リザーバー効果で説明されているように、反応しない触媒複合体のプールは、いくつかの要因の結果である可能性があります。これらの要因の1つは、定常状態の平衡の前に発生するヘテロキラル触媒複合体間の凝集効果である可能性があります。^[3]

1986 年、Kagan と同僚らは、(E)-ゲラニオールのシャープレスエポキシ化で NLE を実証しました (図 11)。Ti(Oi-Pr) _{4 /(+)-DET/t-BuOOH を用いたシャープレス酸化条件下で、Kagan と同僚らは、ee生成物}とキラル触媒であるジエチル酒石酸 (DET) の eeの間に非線形相関があることを実証しました。^[3]図 11 からわかるように、予想よりも大きな ee_生成物が観察されました。ML ₂モデルによると、Kagan と同僚らは、反応性の低いヘテロキラル DET 錯体が存在すると結論付けることができました。したがって、これは観察された非対称増幅を説明するでしょう。NLE データは、不斉エポキシ化のシャープレス機構とも一致しています。^[10]

1994 年、Kagan と同僚らは、不斉硫化物酸化における NLE を報告しました。反応データの適合度は ML ₄モデルと一致しました。これは、4 つの DET リガンドと錯体を形成した二量体チタンが活性触媒種であることを示唆しています。^[3]この場合、反応速度は理想的な反応速度論に比べて大幅に速くなります。すべての (−)-NLE シナリオの場合と同様に、欠点は、エナンチオ選択性が予想よりも低かったことです。^[3]以下の図 12 では、データ ポイントの凹面が (−)-NLE を強く示唆していることがわかります。^[1]

前生物化学では、自己触媒系が生命におけるキラリティーの起源を理解する上で重要な役割を果たしている。^{[6]自己触媒反応、つまり生成物がそれ自体の触媒として作用する反応は、}ホモキラリティーのモデルとして機能する。非対称Soai 反応は、この前生物仮説の化学的妥当性として一般的に言及されている。このシステムでは、自己触媒触媒のプロセス中に非対称増幅が観察される。Donna Blackmond 教授は、Kagan の ML ₂モデルを使用して、この反応の NLE を広範囲に研究した。この数学的分析から、Blackmond 教授は、二量体のホモキラル複合体が Soai 反応のホモキラリティーを促進する活性触媒であると結論付けることができた。^{[3] [6]}