ラボオンチップ

ラボオンチップ（LOC）は、自動化とハイスループットスクリーニングを実現するために、わずか数ミリメートルから数平方センチメートルの単一の集積回路（一般に「チップ」と呼ばれる）に1つまたは複数の実験機能を統合したデバイスです。^{[1] LOCは、}ピコリットル未満の非常に小さな流体量を扱うことができます。ラボオンチップデバイスは、微小電気機械システム（MEMS）デバイスのサブセットであり、「マイクロトータル分析システム」（μTAS）と呼ばれることもあります。LOCは、微量の流体の物理学、操作、研究であるマイクロ流体工学を使用することがあります。ただし、厳密に見なされた「ラボオンチップ」は、通常、単一または複数の実験プロセスをチップ形式に縮小することを指し、「μTAS」は化学分析を実行するための実験プロセスの全シーケンスを統合することに専念しています。

マイクロテクノロジーが発明され（1954年頃） 、マイクロエレクトロニクスチップ用の統合半導体構造を実現すると、これらのリソグラフィーベースの技術はすぐに圧力センサーの製造にも応用されました（1966年）。通常CMOSとの互換性に制限のあるこれらのプロセスのさらなる開発により、シリコンウェーハにもマイクロメートルまたはサブマイクロメートルサイズの機械構造を作成するためのツールボックスが利用可能になりました。マイクロエレクトロメカニカルシステム（MEMS）の時代が始まりました。

圧力センサー、エアバッグセンサー、その他の機械的に可動な構造の次に、流体処理装置が開発されました。例としては、チャネル（毛細管接続）、ミキサー、バルブ、ポンプ、投与装置などがあります。最初のLOC分析システムは、1979年にスタンフォード大学のSC Terryによって開発されたガスクロマトグラフでした。^{[2] [3]}しかし、1980年代末から1990年代初頭にかけて、ヨーロッパのいくつかの研究グループがマイクロポンプ、フローセンサー、分析システム用の統合流体処理の概念を開発したため、LOC研究が本格的に成長し始めました。^[4] これらのμTAS概念は、通常はラボ規模で行われる前処理手順を統合することで、単純なセンサー機能を、追加の洗浄および分離手順を含む完全なラボ分析に拡張できることを実証しました。

1990 年代半ば、μTAS 技術がキャピラリー電気泳動やDNA マイクロアレイなどのゲノムアプリケーション向けの興味深いツールを提供することが判明し、研究と商業的な関心が大きく高まりました。また、生物兵器や化学兵器の検出に役立つポータブル システムに対する関心から、軍、特にDARPA (国防高等研究計画局)からの研究支援も大きく高まりました。付加価値は、分析のためのラボ プロセスの統合だけでなく、個々のコンポーネントの特性の可能性や、分析以外のラボ プロセスへの応用にも及びました。そのため、「ラボ オン チップ」という用語が導入されました。

LOC の応用はまだ目新しく、目立たないものの、化学分析、環境モニタリング、医療診断、セロミクスなどのさまざまな分野だけでなく、迅速スクリーニングや医薬品用マイクロリアクターなどの合成化学でも、企業や応用研究グループの関心が高まっています。 さらなる応用開発に加えて、LOC システムの研究は、ナノテクノロジーを使用することで、流体処理構造のダウンサイジングにも拡大すると予想されています。 サブマイクロメートルおよびナノサイズのチャネル、DNA ラビリンス、単一細胞の検出と分析、^{[5] 、ナノセンサーが実現可能になり、生物種や巨大分子との新しい相互作用の方法が可能になります。 流体輸送、 [6] [7] [8]}システム特性、^[9]センシング技術、^[10]バイオ分析アプリケーションなど、これらのデバイスのさまざまな側面をカバーする多くの本が書かれています。^{[11] [12]}

世界のラボオンチップ市場規模は2021年に56億9,800万米ドルと推定され、2022年から2030年にかけて年平均成長率11.5%で成長し、2030年までに147億7,200万米ドルに増加すると予測されている^[13]。

ほとんどの LOC 製造プロセスの基礎はフォトリソグラフィーです。当初、ほとんどのプロセスはシリコンで行われていました。これらの十分に開発された技術は半導体製造から直接派生したものでした。特定の光学特性、生体または化学適合性、製造コストの削減、プロトタイピングの高速化などの要求により、ガラス、セラミックス、金属のエッチング、堆積と接合、ポリジメチルシロキサン(PDMS) 処理 (例:ソフトリソグラフィー)、オフストイキオメトリーチオールエンポリマー(OSTEmer) 処理、厚膜およびステレオリソグラフィーベースの 3D 印刷^{[14] 、}さらには電気メッキ、射出成形、エンボス加工による高速複製方法などの新しいプロセスが開発されました。安価で簡単な LOC プロトタイピングの需要により、PDMS マイクロ流体デバイスを製造するためのシンプルな方法論である ESCARGOT (Embedded SCAffold RemovinG Open Technology) が生まれました。^{[15]この技術により、溶解可能な足場（例えば}3Dプリンティングで作製）を介して、PDMSの単一ブロック内にマイクロ流体チャネルを作成することができます。 ^[16] さらに、LOC分野は、リソグラフィーベースのマイクロシステム技術、ナノテクノロジー、精密工学の境界をますます超えています。印刷は、チップ製造におけるラピッドプロトタイピングのための確立された成熟した方法であると考えられています。^[17]

プリント回路基板（PCB）基板を使用したLOCデバイスの開発は、市販の基板に電子機器、センサー、アクチュエーターを統合していること、低コストで使い捨てのデバイスであること、商業化の可能性が非常に高いことなどの差別化要因から、興味深い代替手段です。これらのデバイスはLab-on-PCB（LOP）として知られています。^[18] PCB技術の利点は次のとおりです。a）PCBベースの回路設計は柔軟性が高く、特定の要求に合わせて調整できます。^[19] b）PCB技術により、電子モジュールとセンシングモジュールを同じプラットフォームに統合できるため、検出精度を維持しながらデバイスサイズを縮小できます。c）標準化され確立されたPCB製造プロセスにより、PCBベースの検出デバイスをコスト効率よく大規模に生産できます。d）フレキシブルPCB技術の成長により、ウェアラブル検出デバイスの開発が促進されました。その結果、過去10年間で、さまざまな生物医学分野へのLab-on-PCBの応用に関する報告が数多くあります。 e) PCBは湿式堆積法と互換性があり、新しいナノ材料（例：グラフェン）を使用したセンサーの製造を可能にする。^[20]

LOCは、その用途に特有の利点をもたらす可能性がある。典型的な利点^[10]は以下の通りである。

• 液体消費量が少ない（廃棄物が少なくなり、試薬コストが下がり、診断に必要なサンプル量が少なくなる）
• 拡散距離が短い、加熱が速い、表面積と体積の比率が高い、熱容量が小さいため、分析時間と応答時間が速くなります。
• システムの応答が速いため、プロセス制御が向上する（例：発熱化学反応の熱制御）
• 多くの機能を統合し、容積が小さいため、システムがコンパクトになる
• コンパクトさによる大規模な並列化により、高スループットの分析が可能
• 製造コストが低く、コスト効率の良い使い捨てチップを大量生産できる^[21]
• 部品の品質は自動的に検証される可能性がある^[22]
• 機能の統合、より小さな流体容量、および蓄積エネルギーにより、化学、放射性、または生物学研究のためのより安全なプラットフォーム

ラボオンチップの 最も顕著な欠点^{[23]は次のとおりです。}

• これらを作るために必要な微細製造プロセスは複雑で労働集約的であり、高価な設備と専門の人員の両方を必要とする。^{[24]これは、低コストの}3Dプリントとレーザー彫刻に関する最近の技術の進歩によって克服できる。
• 複雑な流体駆動ネットワークには複数のポンプとコネクタが必要であり、細かい制御が困難です。これは、慎重なシミュレーション、エアバッグ埋め込みチップなどの内蔵ポンプ、または遠心力を使用してポンプを置き換える（つまり遠心マイクロ流体バイオチップ）ことで克服できます。
• LOCのほとんどは、まだ広く使用できるほど十分に開発されていない新しい概念実証アプリケーションです。^[25]実用化の前に、さらなる検証が必要です。
• LOCが扱うマイクロリットルスケールでは、毛細管力、表面粗さ、化学反応などの表面依存効果がより支配的になります。^[25]これにより、LOCで実験プロセスを再現することが従来の実験装置よりも非常に困難で複雑になることがあります。
• 検出原理は必ずしも良い方向に縮小するとは限らず、信号対雑音比が低くなることがあります。

ラボオンチップ技術は、特にポイントオブケア検査装置の開発を通じて、^[26]特に世界の健康を改善する取り組みの重要な部分になる可能性があります。 ^[27] 医療資源の少ない国では、先進国で治療可能な感染症が致命的になることがよくあります。場合によっては、医療が行き届いていない診療所には特定の病気を治療するための薬があっても、その薬を投与されるべき患者を特定するための診断ツールが不足しています。多くの研究者は、LOC技術が強力な新しい診断機器への鍵になると考えています。これらの研究者の目標は、設備の整っていない診療所の医療従事者が、実験室のサポートなしで微生物学的培養アッセイ、免疫アッセイ、核酸アッセイなどの診断テストを実行できるようにするマイクロ流体チップを作成することです。

資源の限られた地域でチップを使用するには、多くの課題を克服する必要があります。先進国では、診断ツールに最も重視される特性は、速度、感度、特異性です。しかし、医療インフラがあまり発達していない国では、使いやすさや保存期間などの特性も考慮する必要があります。たとえば、チップに付属する試薬は、チップが温度管理された環境に保管されていない場合でも、数か月間効果が持続するように設計する必要があります。チップ設計者は、使用する材料や製造技術を選択する際に、 コスト、拡張性、リサイクル性も考慮する必要があります。

市場に登場した最も有名で有名な LOC デバイスの 1 つは、紙ベースのマイクロ流体技術を利用した家庭用妊娠検査キットです。

LOC研究のもう一つの活発な分野は、細菌（細菌尿など）やウイルス（インフルエンザなど）によって引き起こされる一般的な感染症を診断し、管理する方法です。細菌尿（尿路感染症）を診断するためのゴールドスタンダードは微生物培養です。ラボオンチップ技術に基づく最近の研究であるデジタルディップスティック^[28]は、微生物学的培養をディップスティック形式に小型化し、ポイントオブケアで使用できるようにしました。ラボオンチップ技術は、ウイルス感染症の診断と管理にも役立ちます。2023年、研究者らはLoCKAmpと呼ばれるRT-LAMPラボオンチップシステムの実用的なプロトタイプを開発しました。これは3分以内にSARS-CoV-2検査の結果を提供しました。^{[29] [30]} HIV感染症の管理は、ラボオンチップが役立つ可能性があるもう一つの分野です。現在、世界で約3,690万人がHIVに感染しており、そのうち59％が抗レトロウイルス治療を受けている。HIV感染者のうち、自分の感染状態を知っているのは75％に過ぎない。^{[31]人の血液中の}CD4+ Tリンパ球 の数を測定することは、人がHIVに感染しているかどうかを判定し、HIV感染の進行を追跡するための正確な方法である。^[要出典]現在、フローサイトメトリーはCD4数を得るためのゴールドスタンダードであるが、フローサイトメトリーは複雑な技術であり、訓練を受けた技術者と高価な機器を必要とするため、ほとんどの発展途上地域では利用できない。最近、そのようなサイトメーターがわずか5ドルで開発された。^[32] LOC研究のもう1つの活発な分野は、制御された分離と混合である。このようなデバイスでは、病気を迅速に診断し、場合によっては治療することができる。前述のように、これらを開発する大きな動機は、非常に低コストで製造できる可能性があることである。^[21] LOCに関して調査されているもう1つの研究分野は、ホームセキュリティである。揮発性有機化合物（VOC）の自動監視は、LOCに求められる機能です。このアプリケーションが信頼できるものになれば、これらのマイクロデバイスを世界規模で設置し、潜在的に危険な化合物について住宅所有者に通知できるようになります。^[33]

ラボオンチップデバイスは、シロイヌナズナの花粉管誘導を特徴付けるために使用できます。具体的には、プラントオンチップは、植物科学研究のために花粉組織と胚珠を培養できる小型デバイスです。^[34]

• 生化学検査
• 誘電泳動：癌細胞や細菌の検出。
• 免疫測定法：抗原抗体反応に基づいて細菌、ウイルス、癌を検出します。
• イオンチャネルスクリーニング（パッチクランプ）
• マイクロ流体
• マイクロ生理測定
• 臓器チップ
• リアルタイムPCR : 細菌、ウイルス、癌の検出。
• 肺チップのように、新薬の安全性と有効性をテストする
• 総合分析システム

書籍

• Geschke、Klank、Telleman編：Lab-on-a-chipデバイスのマイクロシステムエンジニアリング、第1版、John Wiley＆Sons。ISBN 3-527-30733-8。 
• Herold, KE; Rasooly, A, 編 (2009)。ラボオンチップ技術：製造とマイクロ流体工学。Caister Academic Press。ISBN 978-1-904455-46-2。
• Herold, KE; Rasooly, A, 編 (2009)。ラボオンチップ技術: 生体分子の分離と分析。Caister Academic Press。ISBN 978-1-904455-47-9。
• Yehya H. Ghallab、Wael Badawy (2010)。Lab -on-a-chip: 技術、回路、バイオメディカルアプリケーション。Artech House。p. 220。ISBN 978-1-59693-418-4。
• (2012) ガレス・ジェンキンス & コリン・D・マンスフィールド (編)：分子生物学の方法 - マイクロ流体診断、ヒューマナ・プレス、ISBN 978-1-62703-133-2 

ウィキメディア・コモンズには、ラボオンチップデバイスに関連するメディアがあります。