マンバルギン

マンバルギン-2
マンバルギン-2
識別子
生物	デンドロアスピスポリレピスポリレピス
シンボル	?
ＰＤＢ	2MFA
ユニプロット	ポ0DKS3
構造
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ドメイン	インタープロ

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ドメイン	インタープロ

マンバルギン-1
マンバルギン-1
	マンバルギン-1の構造。3つの「フィンガー」ループが赤（ループI）、青（ループII）、緑（ループIII）で示され、コアのジスルフィド結合が黄色で強調表示されている。
識別子
生物	デンドロアスピスポリレピスポリレピス
シンボル	?
ＰＤＢ	5DU1
ユニプロット	翻訳
構造
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マンバルギン-3

識別子

生物

デンドロアスピス・アングスティセプス

シンボル

?

ユニプロット

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ドメイン	インタープロ

マンバルギンは、コブラ科のヘビの一種であるブラックマンバ（Dendroaspis polylepis polylepis）の毒液に含まれるペプチドである。マンバルギンは3本指毒素（3FTx）タンパク質ファミリーに属し、特徴的な3本指タンパク質フォールドを持つ。2012年にフランスの研究者によって初めて報告されたマンバルギンは、明らかな毒性なしに鎮痛作用を引き起こすという点で、3FTxファミリーの珍しいメンバーである。その作用機序は、酸感知イオンチャネルの強力な阻害である。^[2]^[3]

構造

現在までに知られているマンバルジンは57個のアミノ酸残基から成り、特徴的な3本指毒素（3FTx）構造に折り畳まれている。当初はマンバルジン-1とマンバルジン-2と呼ばれる2つのアイソフォームが記述されており、これらは1つのアミノ酸残基が異なる。^[2]その後、別の部位で1つの残基が異なる3番目の変異体が、東部グリーンマンバ（Dendroaspis augusticeps）の毒液プロファイリングから報告された。^[4]^[5]

マンバルギン-1のX線構造は解明されており、ジスルフィド結合によって安定化された中心核から発せられる典型的な3つのβシートを含む「フィンガー」ループを備えた3本のフィンガータンパク質フォールドで構成されています。ただし、この構造は、第2のループが長く、第1および第3のループが短くなっている点で、ほとんどの3FTxタンパク質とは異なります。^{[1]マンバルギンは他の3FTxタンパク質との}配列類似性が比較的低く、非従来型または「弱い」毒素として知られる3FTxサブクラスに最も関連しています。^[2]^[4]^[1]

関数

マンバルジンは酸感知イオンチャネル（ASIC）の強力な阻害剤である。ASICは低pHに反応する多量体膜タンパク質であり、その活性化は痛みの知覚に関与していると考えられている。マンバルジンは、中枢神経系に存在するASICサブタイプ（ホモマーASIC1aおよびヘテロマーASIC1a/ASIC2aまたはASIC1a/ASIC2b）だけでなく、感覚ニューロンに存在するASICサブタイプ（ASIC1bおよびASIC1a/ASIC1b）と特異的に相互作用することが示されている。他のASICや他のタイプのイオンチャネルタンパク質には影響を及ぼさない。 ^[2]これらの相互作用は、負に帯電したASICへの結合を促進するマンバルジンの正の静電ポテンシャルによって部分的に媒介される可能性が高い。 ^[2]^[6]マンバルジンはASICを閉じた構造に閉じ込めると考えられている。^[4]^[6]^[1]

実験用マウスで行われた試験では、マンバルジンは、ほとんどの3FTxタンパク質に見られる毒性作用なしに、特に、マンバルジンに最も近い類似体を含むほとんどの3FTxタンパク質の標的であるニコチン性アセチルコリン受容体の阻害に関連する臨床症状なしに、生体内で鎮痛効果を発揮することがわかった。さらに、マンバルジンの鎮痛効果は、オピオイド鎮痛剤に関連する呼吸抑制や薬物耐性などの副作用をもたらさない。^[2]

マンバルギンに加えて、3つの異なる分類群からの少なくとも3つの他のペプチドがASICと相互作用することが確認されている。南米のタランチュラPsalmopoeus cambridgei由来のPcTx1 、イソギンチャクAnthopleura elegantissima由来のAPETx2 、およびヘビMicrurus tener tener由来のヘテロ二量体MitTxである。PcTx1とAPETx2は、マンバルギンと同様に、サブタイプ特異性が異なっているもののASIC阻害剤である。MitTxは、生体内での痛みを引き起こすことに関連する活性化因子である。4つのタンパク質には検出可能な配列類似性はない。^[2]^[4] ASIC阻害鎮痛ペプチドの自然な機能は不明である。すべて捕食動物によって生成されるが、対応する獲物に対する毒性効果が知られていないためである。^[4]

アプリケーション

実験用マウスを用いた実験では、マンバルジンはオピオイド鎮痛剤に典型的に伴う副作用なしに、臨床的に有意な鎮痛効果を発揮することが判明した。この特性は医薬品開発の基礎として関心を集めているが、^[7]^[8]マンバルジンまたはその誘導体は臨床使用されていない。^[9]

参考文献

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外部リンク

ウィキメディア・コモンズのマンバルギンに関連するメディア

[mourier_2016-1] Mourier G, Salinas M, Kessler P, Stura EA, Leblanc M, Tepshi L, et al. (2016年2月). 「マンバルギン-1鎮痛ペプチド、段階的固相合成、結晶構造、および酸感知イオンチャネル1a阻害の機能ドメイン」. The Journal of Biological Chemistry . 291 (6): 2616–2629. doi : 10.1074/jbc.m115.702373 . PMC 4742732. PMID 26680001 .

[diochot_2012-2] Diochot S, Baron A, Salinas M, Douguet D, Scarzello S, Dabert-Gay AS, et al. (2012年10月). 「ブラックマンバ毒ペプチドは酸感知イオンチャネルを標的とし、痛みを消す」(PDF) . Nature . 490 (7421): 552–555. Bibcode :2012Natur.490..552D. doi :10.1038/nature11494. PMID 23034652. S2CID 4337253.

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[salinas_2014-6] Salinas M, Besson T, Delettre Q, Diochot S, Boulakirba S, Douguet D, Lingueglia E (2014年5月). 「酸感知イオンチャネル1aにおけるマンバルギン-2鎮痛ペプチドの結合部位と阻害メカニズム」. The Journal of Biological Chemistry . 289 (19): 13363–13373. doi : 10.1074/jbc.m114.561076 . PMC 4036345. PMID 24695733 .

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[gallagher-8] Gallagher J (2012-10-03). 「ブラックマンバの毒はモルヒネよりも『優れた鎮痛剤』」BBCニュース2017年7月5日閲覧。

[miranda_2017-9] ^ Netirojjanakul C、Miranda LP（2017 年6月）。 「疼痛治療薬開発のための毒素ペプチドの最適化における進歩と課題」。Current Opinion in Chemical Biology。Next Generation Therapeutics。38 ：70～79。doi ： 10.1016 /j.cbpa.2017.03.004。PMID 28376346。