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| ミペップ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | MIPEP、HMIP、MIP、ミトコンドリア中間ペプチダーゼ、COXPD31 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：602241; MGI : 1917728;ホモロジーン: 4337;ジーンカード：MIPEP; OMA :MIPEP - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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ミトコンドリア中間ペプチダーゼは、ヒトではMIPEP遺伝子によってコードされる酵素である。[5]このタンパク質は、ミトコンドリア転座ペプチドを伴う核コード化ミトコンドリアタンパク質、特にOXPHOS関連タンパク質の成熟プロセスに関与するヒトミトコンドリアタンパク質輸入機構の重要な構成要素である。[6]
構造
遺伝子
MIPEP遺伝子は、ミトコンドリアを標的としたタンパク質を処理するために、長さ8アミノ酸のペプチド断片を加水分解する1つのメタロプロテアーゼをコードします。[5]ヒト遺伝子MIPEPは21のエクソンを持ち、染色体バンド13q12に位置します。証拠によると、ヒト遺伝子MIPEPは、OXPHOS障害で頻繁に報告される3つの臓器系である心臓、骨格筋、膵臓で高度に発現しています。
タンパク質
ヒトタンパク質ミトコンドリア中間ペプチダーゼ は80.6kDaの大きさで、713個のアミノ酸で構成されています。ミトコンドリア標的ペプチド（ペプチド配列のアミノ酸1-35）が含まれています。成熟タンパク質の理論的なpIは6.03です。[7]
関数
MIPEP は、一般的なミトコンドリアプロセシングペプチダーゼ (MPP) と連携して、モチーフ XRX(f)(F/L/I)XX(T/S/G)XXXX(f) で特徴付けられる特定のクラスの核コード化前駆体タンパク質の成熟に重要な役割を果たします。[8]最初に、ペプチダーゼ MPP は R 残基から 2 つのペプチド結合の位置で前駆体を切断し、タンパク質の N 末端に典型的なオクタペプチドを残します。次に、MIP がオクタペプチドを切断し、処理されたタンパク質の最終的な成熟を完了します。[9] [10]最近の研究では、ミトコンドリア中間ペプチダーゼが膜貫通受容体Notch をS5 部位で分解し、Notch タンパク質の成熟を支援できることが示されました。[11]
臨床的意義
中国人を対象としたGWAS（ゲノムワイド関連研究）研究では、高度近視と染色体バンド領域13q12.12の変異との間に有意な関連性が報告されました。MIPEP遺伝子とC1QTNF9B遺伝子は同じ遺伝子座に位置し、網膜と網膜色素上皮（RPE）で発現しているため、高度近視に関連している可能性があります。[12]しかし、MIPEPと近視を関連付ける機能的証拠はまだ提供されていません。
MIPEPの両アレル性病原性変異は、乳児期または小児期初期に低緊張（筋緊張の低下）および左室非緻密化と呼ばれるまれなタイプの心筋症を伴って現れる。白内障も見られることがある。これまでに報告された4人の患者では、心筋症は進行性であり、生後数年以内に死亡する。[13]
最近の証拠は、肥満マウスから分離された一次脂肪細胞や3T3-L1脂肪細胞を含むインスリン抵抗性脂肪細胞でMIPEPが一貫して減少していることを実証しています。興味深いことに、脂肪組織におけるMIPEPの欠失は、食事誘発性肥満や代謝機能障害に対する保護を提供します。[14]これらの発見は、肥満の分野だけでなく、ミトコンドリア生物学にも重要な意味を持ちます。なぜなら、ミトコンドリアプロテアーゼがこれまで想定されていたよりも複雑な役割を果たしていることを示唆しているからです。
最初の識別
ミトコンドリア中間体前配列プロテアーゼ（MIP）の欠損によって引き起こされる常染色体劣性神経筋疾患のヒト臨床表現型の説明は、遺伝子MIPEPによってコード化され、主任著者Mohammad Eldomeryと上級責任著者V. Reid Suttonの共同研究により2016年にGenome Medicine誌に初めて報告されました。対象者は5歳のときに左室非緻密化心筋症（LVNC）とウルフ・パーキンソン・ホワイト症候群と診断されました。+生後1 ⁄ 2 か月。この心臓表現型の病因を特定するために、臨床全エクソーム配列決定を含む一連の検査が実施されました。臨床診断検査室では既知の疾患関連遺伝子に病原性変異が特定されなかったため、エクソームデータの再分析がベイラー・ジョンズ・ホプキンス メンデルゲノムセンターの Mohammad Eldomery 博士によって実施されました。酵母や他の生物においてミトコンドリアタンパク質処理に重要であることが知られているMIPEP遺伝子に両対立遺伝子変異が特定されました。LVNC は他のミトコンドリア疾患でも見られるため、これが最有力候補遺伝子であると考えられました。ベイラー遺伝子研究所の臨床データベースを調べ、 MIPEP遺伝子を GeneMatcher に送信した後、3 つの家族から 4 人の他の罹患者がMIPEPに両対立遺伝子変異を持つことが判明しました。 4 人の患者全員の表現型は、重度の筋緊張低下と発達遅延を伴う LVNC です。発症例を除く罹患者は全員、心不全で 2 歳になる前に死亡しました。罹患者の一部には、発作と白内障も見られました。MIPEP変異体には、ミスセンス変異体、終止変異体、および MIPEP 遺伝子に関連する 1.4 メガベースの欠失が含まれています。
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000027001 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000021993 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ ab 「Entrez Gene: MIPEP ミトコンドリア中間ペプチダーゼ」。
- ^ Chew A, Buck EA, Peretz S, et al. (1997年3月). 「ヒトミトコンドリア中間ペプチダーゼ遺伝子（MIPEP）のクローニング、発現、および染色体割り当て」. Genomics . 40 (3): 493–6. doi : 10.1006/geno.1996.4586 . PMID 9073519.
- ^ 「Uniprot: Q99797 - MIPEP_HUMAN」.
- ^ Hendrick JP、Hodges PE、Rosenberg LE (1989 年 6 月)。「ミトコンドリア前駆タンパク質のアミノ末端タンパク質分解切断部位の調査: 2 つのマトリックスプロテアーゼによって切断されたリーダーペプチドは 3 つのアミノ酸モチーフを共有している」。米国科学アカデミー紀要。86 (11): 4056–60。Bibcode : 1989PNAS ...86.4056H。doi : 10.1073 / pnas.86.11.4056。PMC 287387。PMID 2657736 。
- ^ Isaya G、Kalousek F (1995)。「ミトコンドリア中間体ペプチダーゼ」。タンパク質分解酵素：アスパラギン酸および金属ペプチダーゼ。酵素学の方法。第248巻。pp. 556–67。doi : 10.1016/0076-6879(95) 48035-8。ISBN 978-0-12-182149-4. PMID 7674944。
- ^ イサヤ G、サカティ WR、ローリンズ RA、他(1995 年 8 月)。 「哺乳類ミトコンドリア中間ペプチダーゼ：シゾフィラム・コミューン由来の新規ホモログの構造/機能解析およびチメットオリゴペプチダーゼとの関係」。ゲノミクス。28 (3): 450-61。土井：10.1006/geno.1995.1174。PMID 7490080。
- ^ Lee SF、Srinivasan B、 Sephton CF 、 et al. (2011年8月)。「ミトコンドリア中間体ペプチダーゼによるNotch受容体のガンマセクレターゼ制御タンパク質分解」。The Journal of Biological Chemistry。286 ( 31): 27447–53。doi : 10.1074/ jbc.M111.243154。PMC 3149338。PMID 21685396 。
- ^ Shi Y、Qu J、 Zhang D、他 (2011 年 6 月)。「13q12.12 の遺伝子変異は漢民族の高度近視と関連している」。American Journal of Human Genetics。88 ( 6): 805–13。doi :10.1016/ j.ajhg.2011.04.022。PMC 3113245。PMID 21640322。
- ^ Eldomery MK、Akdemir ZC、Vögtle FN 、 et al. (2016). 「MIPEP劣性変異は左室非緻密化、低緊張、および乳児死亡の症候群を引き起こす」。ゲノム 医学。8 ( 1): 106。doi : 10.1186 / s13073-016-0360-6。PMC 5088683。PMID 27799064。
- ^ Diaz-Vegas A、Cooke KC、Cutler HB、他 (2024年8月)。「脂肪細胞におけるmiPEPの欠失は筋肉代謝を促進し、肥満とインスリン抵抗性から保護する」。分子 代謝。doi : 10.1016 / j.molmet.2024.101983。PMC 11292358。PMID 38960128。