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彼はシャフハウゼンで生まれ、父親は聖職者でギムナジウムの校長を務めていた。幼少期、母方の祖父ヨハネス・シュープ（1696年 - 1757年）は、彼に祖国の歴史への関心を抱かせた。8歳でシャフハウゼンの歴史を書いたと言われ、11歳で四大君主国のすべての国王の名前と年代を知っていた。ミュラーが名目上は神学を学ぶためにゲッティンゲン大学に留学した（1769年 - 1771年）際、シュレーツァーによって歴史研究への熱意がさらに刺激された。1771年7月、彼はハレの出版社のためにスイス史の概略を執筆したが、神学研究と『ベルム・キンブリクム』に関するラテン語の論文（1772年出版）の準備のため、あまり進展しなかった。[ 1 ]
1772 年 4 月に神学試験に合格し、その後すぐにシャフハウゼンのコレギウム・フマニタティスでギリシャ語の教授となった。それから余暇をスイスの年代記や文書の研究に費やすようになった。1774 年初頭、友人のシャルル・ヴィクトル・ド・ボンステッテンの助言により、この職を辞し、ジュネーブのトロンシャン家の家庭教師となった。しかし、1775 年にはこの職も辞し、ジュネーブやヴォーでサウスカロライナのフランシス・キンロックなど様々な友人と時間を過ごし、その間も歴史構想の実現に取り組んでいた。多くの資料を集めた後、1776 年春に実際の執筆を開始し、1777 年夏に印刷を開始した。しかし、検閲官との間で問題が生じ、事態は停滞した。[ 1 ]
1778年から1779年にかけて、ミュラーは世界史に関する一連の講義を行い（1782年から1784年にかけて改訂）、 1811年に『42巻の総史』として出版され、その後も何度も再版された。1780年には、彼の『スイス史』の第1巻（1388年までを収録）が、検閲を避けるために名目上はボストンで出版されたが、実際にはベルンで出版され、好評を博した。1781年には、ベルリンでフランス語で『歴史エッセイ』を出版した。ベルリン滞在中、彼はフリードリヒ大王と面会し、官職を得ようとしたが、得られなかった。スイスへ帰る途中、ヘッセン＝カッセル方伯（またはヘッセン＝カッセル）からコレギウム・カロリヌムの歴史学教授に任命された。彼は1783年までカッセルに滞在し、1782年に『教皇の旅』を出版した。この本には、ローマ・カトリックへのある種の傾倒と、ヨーゼフ2世皇帝の覇権主義的な政治に対する不信感が表れている。[ 1 ]
1783年にジュネーブに戻ると、彼はかつての後援者トロンシンの弟の書記官の職に就き、1780年に出版した著作の改訂作業に取り組んだ。経済状況を改善するため、1786年初頭にマインツ選帝侯兼大司教フリードリヒ・カール・ヨーゼフ・フォン・エルタールの司書職に就き、エルタールは彼に多くの重要な役職を与え、1791年には皇帝レオポルト2世から貴族に叙せられた。1786年6月には、スイス史の決定版となる第1巻（1412年まで）を、2年後には第2巻（1436年まで）を刊行し、大きな称賛を受けた。1787年には、重要な政治論文『君主連合の描写』と『2人の司教への手紙』を刊行した。そして1792年10月、マインツはフランス軍に占領されたため、ミュラーは別の職を探さなければならなかった。1793年2月、彼はフランツ2世皇帝の宮廷顧問官として仕えるようになった。[ 1 ]
彼はウィーンで長年を過ごし、1800年に帝国図書館の主任司書となり、1795年にはスイス史の第3巻（1443年まで）を刊行した。1804年にはベルリンで歴史家、戦争顧問、アカデミー会員となった。 1805年にはスイス史の第4巻（1475年まで）が刊行された。[ 1 ]彼はヘルダーの著作を編集し、アカデミーのために『フリードリヒ2世の歴史について』を含む様々な論文を執筆した。
1802/03年、ミュラーの弟子であったフリッツ・フォン・ハルテンベルクが、同性愛スキャンダルでミュラーの全財産を騙し取った。この若者はハンガリーのバッチャーニ伯爵を装ったラブレターを偽造し、ミュラーへの愛を告白した。このスキャンダルと政治的陰謀は、ミュラーが道徳訴訟を間一髪で免れたこともあり、ハルテンベルク事件として知られるようになった。ミュラーが偽のバッチャーニ伯爵に宛てたラブレターは、ゲーテの時代の同性愛の欲望を知る上で重要な手がかりとなる。[ 2 ]
1806年、彼はナポレオンに強く傾倒し、イエナの戦い（1806年11月）の後、ナポレオンに謁見し、1807年末にヴェストファーレン王国の国務長官の職を受諾した。1808年初頭にはこの職を枢密顧問官および公共教育総局長の職と交換した。1808年末には、彼の大著の第5巻（1489年まで）を出版した。彼は1809年5月29日にカッセルで死去した。[ 1 ]
ミュラーの著作は、テュービンゲンでヨハン・ゴットフリート・ヘルダーの弟子であった弟のヨハン・ゲオルク・ミュラー（1759年～1819年）の管理下で27巻（1810年～1819年）で出版され、その後シュトゥットガルトで40巻（1831年～1835年）で再版された。第1巻から第3巻には、ミュラーの『世界史』の改訂版だが未完のドイツ語版が収録されている。『スイス史』はライプツィヒとチューリッヒで15巻（1824年～1853年）で再版され、ロベルト・グルッツ＝ブロッツハイム（1517年まで）、JJ・ホッティンガー（1531年まで）、ルイ・ヴュリエマン（1712年まで）、シャルル・モナール（1815年まで）によって続編が書かれた。 （上記の）ドイツ語版のフランス語訳が、全18巻でパリとジュネーブで出版された（1837年～1851年）。
重要なマイナー作品としては、フリードリヒ大王の後援のもとフランス語で出版されたEssais historiques (ベルリン、1780 年) があります。Reisen der Päpste （新版、エクス・ラ・シャペル、1831年、フランス語訳、1859年）、ヨーゼフ2世（彼はプロテスタントであったが）の反教皇改革に反対して書かれた。およびVierundzwanzig Bücher allgemeiner Geschichten、スイスで行われた講義（全 3 巻、テュービンゲン、1811 年、再出版されることが多い）。
ミュラーがフュスリン（1771–1807）に宛てた手紙はチューリッヒ（1812年）で、シャルル・ボネなどに宛てた手紙はシュトゥットガルト（1835年）で出版された。様々な友人から彼に宛てられた多くの手紙はマウラー＝コンスタントによって6巻（シャフハウゼン、1839–1840年）で出版され、彼の兄弟（1770–1809）ヨハン・ゲオルク・ミュラーから彼に宛てられた手紙は、エドゥアルト・ハウクとアンドレ・ヴァイベルの編集の下、フラウエンフェルト[ 1 ]（2巻、1893年）とゲッティンゲン（6巻、2009–2011年）で出版された。
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