ジョヴァンナ・マルッチ

ジョヴァンナ・マルッチ
生まれる	( 1963-06-29 )1963年6月29日（61歳）
母校	セントヒルダズカレッジ、オックスフォード大学 ロンドン大学 インペリアルカレッジロンドン
知られている	神経変性疾患のメカニズム、トランスレーショナル神経科学
受賞歴	ポタムキン賞（2021年）
科学者としてのキャリア
フィールド	神経科学 神経変性 プリオン病
機関	ケンブリッジ大学 レスター大学
論文	Cre/1oxP システムを用いたマウスのプリオンタンパク質遺伝子ノックアウト (2001)

ジョヴァンナ・ラケーレ・マルッチ（1963年6月29日生まれ）は、イギリスのケンブリッジ大学のヴァン・ギースト臨床神経科学教授であり、ケンブリッジ大学英国認知症研究所の副所長である。彼女は神経変性疾患の専門家である。^{[1] [2] [3] [4]}

ジョヴァンナ・マルッチはエルストリーのハーバーダッシャーズ・アスク女学校に通い、その後オックスフォードのセント・ヒルダズ・カレッジとロンドン大学ユニバーシティ・カレッジで医学を学び、^[5]神経学を専攻した。2001年にインペリアル・カレッジ・ロンドンでプリオン病のトランスジェニックモデルに関する研究で博士号を取得し、その後は科学者と臨床家のキャリアを組み合わせた。2008年にMRC毒性学ユニットのプログラムリーダーに就任し、神経変性の一般的なメカニズムに焦点を当てた。2014年にケンブリッジ大学のヴァン・ギースト臨床神経科学教授に選出され、2017年には英国認知症研究所のケンブリッジセンターを受賞し、所長を務めている。アデンブルック病院の名誉顧問神経科医であり、^[6]認知症を専門にしている。

彼女の経歴は、マウスのプリオン病のモデル化、神経毒性のメカニズムの調査、新しい治療法の開発です。彼女のグループは、プリオン病のマウスの初期のシナプス変化を逆転させることができ、その結果、シナプスと認知機能および行動障害が回復し、長期的な神経保護が得られ、罹患動物が生涯生存できることを示しました。したがって、初期のシナプス障害を逆転させることで神経変性を防ぐことができます。

彼らのプログラムでは、マウス（野生型および遺伝子組み換え）、一次ニューロン、線虫 C.エレガンスなど、いくつかのモデルシステムを使用して、神経変性におけるシナプス毒性と神経細胞死を引き起こす初期の分子イベントを理解しています。並行して、シナプス修復プロセスに関与するメカニズムも調査しています。

彼女の研究室^[7]は、神経変性のメカニズムの解明に取り組んでいます。中心となるテーマは、メカニズムの洞察と治療の両方に関連する、これらの疾患（アルツハイマー病および関連疾患を含む）のスペクトル全体にわたる共通経路の特定です。彼らは、神経細胞死を防ぐために標的とすることができる「毒性」プロセスと、修復に利用できる再生プロセスの両方に焦点を当てています。マウスモデルを使用して、彼らは神経変性における折り畳みされていないタンパク質応答（UPR）の病原性役割を説明し、それが生体内で神経変性を防ぐ最初の小分子（この経路の阻害剤）の発見につながりました。彼らはまた最近、神経変性におけるシナプス修復プロセスの失敗という現象とその根底にあるメカニズムを発見しました。それは、「コールドショック」タンパク質を含む別のストレス応答の失敗であり、彼らはこれを神経保護にうまく利用しました。彼らはこの研究を認知症の新しい治療法に応用することを目指しています。

^{マルッチ氏は、ケンブリッジバイオメディカルキャンパス[8]}にある英国認知症研究所の新センターを率いており、認知症患者の診断、治療、予防、ケアの新しい方法を見つけることを任務としている。

このセンターはカーディフ大学、エディンバラ大学、インペリアル・カレッジ・ロンドン、キングス・カレッジ・ロンドン^[9]の他のセンターと連携し、新しい英国認知症研究所（UK DRI）^{[10]を設立しました。}

マルッチ氏は次のように語った。「DRI の全体的な使命は、認知症や変性脳疾患において脳細胞に異常をきたす細胞メカニズムの理解に革命的な変化をもたらし、その洞察に基づいて新しい治療法を発見することです。ケンブリッジにはさまざまな分野で世界をリードする専門知識が揃っているので、化学と生物物理学を統合し、私のような病気を理解している古典的な細胞生物学者とともに、学際的な研究に注力しています。ここは真の認知症の中心地になるでしょう。道筋はたくさんありますが、必要なのは病気の経過を変えるいくつかのことであり、ケンブリッジはそのような発見に非常に適しています。私たちは、いくつかの再利用薬に本当に勢いを持っています。」

この分野では、マルッチ氏が率いるチームが潜在的に重要な進歩を遂げました。

科学者たちは、マウスの脳細胞死につながる主要な経路を特定し、げっ歯類に対する副作用を最小限に抑えながら、 その経路を遮断して神経変性を防ぐ2つの薬を発見した。

これらの薬剤のうちの1つであるトラゾドン 塩酸塩は、すでに抗うつ剤として人間への使用が認可されています。

マルッチ氏は「非常に興味深い進展は、永遠にかかる可能性のある創薬パイプライン全体を回避できたことです。人間に何が効くかはわかりませんが、何かを見つけるのに20年も待つ必要がなくなったということです」と述べた。さらに「トラゾドンは人間に安全に使用できることがわかっているので、神経変性のあるマウスの脳細胞に見られるこの薬の保護効果が、アルツハイマー病やその他の認知症の初期段階の人にも当てはまるかどうかを臨床試験で調べることが可能になりました。このアプローチで病気の進行を遅らせることができるかどうかは2～3年でわかるでしょう。これはこれらの疾患の治療における非常に興味深い第一歩となるでしょう。」「興味深いことに、トラゾドンは認知症の後期段階の患者の症状の治療に使用されてきたため、このグループには安全であることがわかっています。現在、この薬を初期段階の患者に投与することで、この経路への影響を通じて病気の進行を阻止または遅らせることができるかどうかを調べる必要があります。」と付け加えた。神経変性疾患を持つ人の脳では、誤って折り畳まれたタンパク質が蓄積し、アルツハイマー病やパーキンソン病などの認知症やプリオン病の主な要因であることが知られています。 ^[11]レスターにある医学研究会議（MRC）毒性学ユニットのマルッチ率いるチームは当初、プリオン病のマウスのこの誤って折り畳まれたタンパク質の蓄積が自然の防御機構を過剰に活性化し、脳細胞での重要な新しいタンパク質の生成を「オフ」にすることを発見しました。実験薬でタンパク質生成を再びオンにすると神経変性は止まりましたが、テストされた薬は膵臓に有毒であり、人間でのテストには適していませんでした。しかし、Brainに掲載された研究で、研究者らは、国立神経疾患・脳卒中研究所の1,040の化合物を、最初は機能する神経系を持つ線虫でテストした後、いくつかの適切な候補を特定した方法を明らかにしました。プリオン病と家族性タウオパチーまたは前頭側頭型認知症（FTD）の一種を患ったマウスを対象とした試験で、タンパク質産生速度を回復させる2つの薬剤が特定されました。^[11]

数年前にマウスの脳細胞死につながる主要な経路を特定したマルッチ率いるMRCの科学者チームは、この経路を遮断して神経変性を防ぐ2つの薬を発見した。この薬はマウスに最小限の副作用しか与えず、1つはすでに人間への使用が認可されており、臨床試験の準備ができている。

ミスフォールドタンパク質は、いくつかの神経変性疾患で脳内に蓄積し、アルツハイマー病やパーキンソン病などの認知症やプリオン病の主要因となっている。以前、研究チームは、プリオン病のマウスでミスフォールドタンパク質が蓄積すると、自然の防御機構が過剰に活性化し、脳細胞での新しいタンパク質の重要な生成が「オフ」になることを発見した。その後、実験薬でタンパク質生成を再びオンにすると、神経変性が停止することを発見した。しかし、テストされた薬は膵臓に有毒であり、人間でのテストには適していなかった。

本日Brainopens in new windowに発表された最新の研究で、研究チームは国立神経疾患・脳卒中研究所の化合物 1040 種類を、まず機能する神経系を持ち、神経系に使用する薬剤のスクリーニングに適した実験モデルである線虫 (C.elegans) で、次に哺乳類細胞でテストしました。これにより、プリオン病と家族性タウオパチー (前頭側頭型認知症- FTD) のマウスモデルでテストできる適切な候補化合物がいくつか明らかになりました。どちらのモデルも、研究チームの以前の研究で実験的だが有毒な化合物によって保護されていました。

研究者らは、マウスのタンパク質生成率を回復させる2つの薬剤を特定した。認可された抗うつ薬であるトラゾドン塩酸塩と、抗がん剤として試験中の化合物であるジベンゾイルメタン（DBM）である。両薬剤は、プリオン病マウスのほとんどで脳細胞損傷の兆候の出現を防ぎ、FTDマウスの記憶を回復させた。両マウスモデルにおいて、薬剤は神経変性疾患の特徴である脳萎縮を軽減した。

レスターにある医学研究会議（MRC）毒物学部門とケンブリッジ大学のチームを率いたジョヴァンナ・マルッチ氏が、本日、英国認知症研究所の5人の副所長の1人に任命されたことが発表された。彼女は次のように述べた。

「トラゾドンは人間に使用しても安全であることがわかっているので、神経変性のあるマウスの脳細胞に見られるこの薬の保護効果が、アルツハイマー病やその他の認知症の初期段階にある人々にも当てはまるかどうかをテストする臨床試験が今や可能になっています。このアプローチが病気の進行を遅らせることができるかどうかは、2～3年後にはわかるでしょう。これは、これらの疾患の治療における非常にエキサイティングな第一歩となるでしょう。」

「興味深いことに、トラゾドンは認知症の後期段階の患者の症状の治療に使用されてきたため、このグループにとって安全であることがわかっています。現在、この薬を早期段階の患者に投与することで、この経路に対する効果を通じて病気の進行を阻止または遅らせることができるかどうかを調べる必要があります。」

この研究は医学研究会議の資金提供を受けており、マルッチ氏はアルツハイマー協会とアルツハイマー創薬財団からの助成金も受けた。

MRCの最高科学責任者であるロブ・バックル氏は次のように述べた。「この研究は、このチームによるこれまでの研究を基にしたものであり、真に革新的な発見科学がいかにして病気を治療する実際の薬の可能性に非常に迅速に結びつくかを示す素晴らしい例です。」

「特定された2つの薬はまだ実験段階ですが、神経変性の根底にあるプロセスが確立された後に投与された場合でも、マウスを保護することが示されました。現在、これらの病気を治療する方法がないため、進行を遅らせたり止めたりできる薬が見つかる可能性は非常に高く、さらに、これは、人間に使用しても安全である可能性が高いことを立証するために、すでに無関係の研究で費用と時間のかかるテストを受けている薬に基づいているため、さらに興奮します。」

アルツハイマー協会の研究開発ディレクターであるダグ・ブラウン博士は次のように述べています。

「私たちは、これらの発見の可能性に興奮しています。プリオン病のマウスで最初に発見された治療法が、ある種の認知症における脳細胞の死を防ぐのにも効果があるかもしれないことを示しています。この研究はまだ初期段階にあり、人間でテストされていませんが、薬の1つはすでにうつ病の治療薬として利用可能であるため、研究室から薬局に届くまでの時間は大幅に短縮される可能性があります。」

「この薬は、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病の患者の脳内で過剰に活性化している細胞内の自然防御機構を阻害するため、いくつかの症状に効果を発揮する可能性があります。これまでは前頭側頭型認知症のマウスでのみテストされていますが^[12]、アルツハイマー協会は現在、アルツハイマー病のモデルでもテストを行う研究者に資金を提供しています。」

• ResearchGateにおける Giovanna Mallucci の出版物