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 鉄原子（オレンジ色）に結合したフェリクロム（棒状）
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| 名前 | |
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| IUPAC名
N -[3-[4,16-ビス[3-[アセチル(オキシド)アミノ]プロピル]-2,5,8,11,14,17-ヘキサオキソ-3,6,9,12,15,18-ヘキサアザシクロオクタデカ-1-イル]プロピル]-N-オキシドアセトアミド; 鉄(3+)
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| 識別子 | |
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3Dモデル（JSmol）
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| ケムスパイダー |
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| ECHA 情報カード | 100.036.081 |
| EC番号 |
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パブケム CID
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| ユニ |
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CompTox ダッシュボード ( EPA )
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| プロパティ | |
| C 27 H 42 Fe N 9 O 12 | |
| モル質量 | 740.529 グラムモル−1 |
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。
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フェリクロムは、鉄原子と錯体を形成する環状ヘキサペプチドです。これは、3 つのグリシンと、ヒドロキサメート基 [-N(OH)C(=O)C-] を持つ 3 つの修飾オルニチン残基で構成されるシデロフォアです。3 つのヒドロキサメート基の 6 つの酸素原子は、ほぼ完全な八面体配位で Fe(III) に結合します。
フェリクロムは1952年に初めて単離され、アスペルギルス属、ウスチラゴ属、ペニシリウム属の菌類によって生成されることが判明しました。[1]しかし、当時は鉄輸送への関与と貢献については理解されていませんでした。[2]ジョー・ネイランズの研究により、フェリクロムが鉄輸送剤として作用できることが初めて指摘されたのは 1957年になってからでした。
生物学的機能
フェリクロムはシデロフォアの一種で、低分子量の金属キレート剤で、鉄分の少ない環境で生育する微生物や植物によって生成されます。シデロフォアの主な機能は、環境中の不溶性ミネラルから鉄(Fe 3+ )をキレートし、微生物や植物細胞が利用できるようにすることです。鉄は、酵素プロセスの触媒として、また電子伝達、DNAとRNAの合成、酸素代謝において、生物学的機能に重要です。[3]鉄は地殻で4番目に豊富な元素ですが、[4]好気性環境では不溶性の鉄(III)水酸化物が形成されるため、鉄の生物学的利用能は低くなります。鉄が不足すると、細菌は栄養所要量を満たすためにシデロフォアの分泌をアップレギュレーションすることで鉄(Fe 3+ )を探します。 [5]最近の研究では、フェリクロムが乳酸菌カゼイ菌によって産生される腫瘍抑制分子として使用されていることが示されています。旭川医科大学医学部の研究では、フェリクロムはシスプラチンや5-フルオロウラシルなど、現在大腸がんと戦うために使用されている他の薬剤よりも腫瘍抑制効果が高いことが示唆されています。フェリクロムはまた、前述の2つの抗がん剤よりも非がん性腸細胞への影響が小さいことがわかりました。フェリクロムはC-Jun N末端キナーゼを活性化し、アポトーシスを誘導することが判明しました。フェリクロムによるアポトーシスの誘導は、c-jun N末端キナーゼシグナル伝達経路の阻害によって減少します。[6]
吸収
鉄は、DNAやRNAの合成、解糖、エネルギー生成、窒素固定、光合成などの最も重要な生物学的プロセスに不可欠であるため、環境からの鉄の摂取と生物への輸送は、ほぼすべての生物にとって重要な生命プロセスです。[7]問題は、環境中の鉄が酸素にさらされると、不溶性のオキシ水酸化鉄の形態に鉱化され、細胞内に輸送できず、したがって細胞が使用できないことです。[7]これを克服するために、細菌、真菌、一部の植物はシデロフォアを合成し、鉄が結合できる細胞外環境に分泌します。[7]微生物は独自のタイプのシデロフォアを作成し、鉄の摂取をめぐって他の生物と競合しないようにすることが重要です。[7] たとえば、サッカロミセス・セレビシエは、ARNファミリーのトランスポーターを介して鉄と結合したシデロフォアを取り込むことができる酵母の一種です。[8] [Fe 3+ ( シデロフォア)] (n-3) は細胞表面の受容体トランスポーターに結合し、その後取り込まれます。[8]これらのトランスポーターを使用して鉄が細胞内に入る正確なメカニズムは理解されていませんが、細胞内に入ると細胞質に蓄積されることがわかっています。[8]サッカロミセス・セレビシエでは、フェリクロムは 2 つの結合部位を持ち、フェリクロムはエンドサイトーシスを介してより高い親和性部位に取り込まれるため、ARN1P によって特異的に取り込まれます。[8] フェリクロムキレートは細胞内で安定したままで鉄を貯蔵できますが、細胞の代謝ニーズを満たすために簡単に動員できます。[8]
Fe 3+の除去は、 Fe 3+から Fe 2+への還元によって起こります。[9]還元戦略は、鉄をより水溶性にするのに役立ち、鉄がより生体内で利用可能になって吸収されるようになります。これは、 Fe 2+生成物は Fe 3+のようにミネラル化できないためです。これは、 Fe 3+に結合するように設計されたキレート配位子に著しく結合しないためです。これに加えて、 Fe 3+生成物は、 Fe 3+に結合するように設計されたキレート配位子からFe 2+ を放出することもできます。 Fe 2+ はシデロフォア配位子に対してほとんどまたは全く親和性がなく、使用および保管にはこの除去が必要です。 これは、 Fe 2+が中間酸であるため、シデロフォアキレート配位子に著しく結合できず、はるかに低い親和性でしか結合できないためです。一方、 Fe 3+ は硬い塩基であり、シデロフォアキレート配位子に非常に高い親和性で結合できます。[2] Fe 3+シデロフォア複合体は能動輸送機構によって細菌膜に取り込まれます。この取り込みプロセスはシデロフォアの異なる構造的特徴を認識し、Fe 3+複合体をペリプラズムに輸送することができます。
シデロフォア結合
主な種類のシデロフォアには、カテコレート、ヒドロキサム酸、カルボキシレート配位子があります。カテコレート シデロフォアの例には、エンテロバクチンがあります。ヒドロキサム酸シデロフォアの例には、デスフェリオキサミン、フェリクロム、エアロバクチン、ロドトルリン酸、アルカリギンがあります。エアロバクチンもカルボキシレート シデロフォアです。トリスカテコレート シデロフォアのエンテロバクチンは、logβ 110 = 49 と、結合親和性がフェリクロム (logβ 110 = 29.07) よりも高い鉄 (III) への結合親和性を持っています。そのため、他のシデロフォアと競合して、環境中の利用可能な Fe 3+ をより多く結合します。Fe 3+特異性が高いため、高濃度の他の金属とは結合しません。[8]トリスヒドロキサメートシデロフォアであるデスフェリオキサミンは、結合親和性がlogβ110 = 30.6であり、フェリクロムと比較して結合親和性が低い。そのため、デスフェリオキサミンシデロフォアはフェリクロムよりも優れており、利用可能な環境中のFe 3+をより多く結合することができる。しかし、ビスヒドロキサメートシデロフォアのエアロバクチン（logβ110 = 22.5）、ロドトルリン酸（logβ110 = 21.55）、およびアルカリギン（logβ110 = 23.5）は、Fe 3+特異性が高くないため、トリスカテコレートおよびトリスヒドロキサメートシデロフォアと競合することはできない。そのため、利用可能な環境中のFe 3+をより多く結合することはできない。
三価の鉄は電子配置がd 5であるため、その錯体は優先的に六配位の準八面体となる。[10] HSAB原理では、三価鉄シデロフォアは主に酸素を供与原子とし、複素環式窒素はまれにしか含まない。これは、三価鉄イオンが硬いルイス酸であるため、三価鉄が硬い陰イオン性酸素供与体とより強く結合するためである。
FhuA 取り込みメカニズム
大腸菌にはFhuA（ヒドロキサム酸鉄）と呼ばれる受容体タンパク質がある。[11]
FhuAはエネルギー結合トランスポーターおよび受容体である。[11]これは不可欠な外膜タンパク質の一部であり、エネルギー変換タンパク質TonBと一緒に働く。[12]これは、フェリクロム鉄と結合して細胞の外膜を横切って輸送することにより、フェリクロムと複合した鉄の取り込みに関与している。[12]
緑色のリボンは、長さ69Å、直径40-45Åのβバレル壁を表し、C末端残基を表しています。22本の反平行βストランドがあります。中央の青いリボンは「コルク」で、N末端残基の明確なドメインです。[12]
FhuA は L4 鎖を持ち、その役割はフェリクロムを β バレル壁に輸送することです。その後、フェリクロム複合体は β バレル壁と「コルク」の両方にしっかりと結合します。[12]その結果、これらの結合は鉄フェリクロム複合体の 2 つの重要な構造変化を引き起こし、エネルギーをコルクに伝達します。このエネルギー伝達により、鉄フェリクロムをペリプラズムポケットに輸送する構造変化が起こり、受容体のリガンド負荷状態が示されます。[12]これらの微妙な変化により、鉄フェリクロムのコルクへの結合が妨げられ、フェリクロム鉄が推定チャネル形成領域に浸透できるようになります。β バレルの内壁は、フェリクロムを引き寄せるための一連の弱い結合部位を提供します。[12] FhuD はペリプラズムポケット内の高親和性結合タンパク質であり、細胞エンベロープを横切る一方向輸送にも役立ちます。[12]
参照
参考文献
- ^ フェリクローム アーカイブ 2010-01-13 at the Wayback Machine、ウィスコンシン大学鉱物・分子バーチャル博物館
- ^ ab ケネス・レイモンド - 人類と細菌の鉄をめぐる軍拡競争、2021年12月4日閲覧
- ^ Ahmed E、 Holmström SJ (2014年5月)。「環境研究におけるシデロフォア：役割と応用」。 微生物バイオテクノロジー。7 ( 3): 196–208。doi : 10.1111/1751-7915.12117。PMC 3992016。PMID 24576157。
- ^ Loper JE、 Buyer JS (1990 年 9 月)。「植物表面における微生物相互作用におけるシデロフォア」。分子植物微生物相互作用。4 : 5–13。doi :10.1094/mpmi-4-005。
- ^ Chatterjee A、O'Brian MR （2018年4月）。 「細菌の鉄獲得システムの急速な進化」。 分子微生物学。108（1）：90–100。doi ：10.1111/mmi.13918。PMC 5867251。PMID 29381237。
- ^ Konishi H, Fujiya M, Tanaka H, Ueno N, Moriichi K, Sasajima J, et al. (2016年8月). 「プロバイオティクス由来のフェリクロムはJNKを介したアポトーシスを介して大腸癌の進行を阻害する」. Nature Communications . 7 : 12365. doi : 10.1038/ncomms12365 . PMC 4987524. PMID 27507542.
- ^ abcd Hannauer M、Barda Y、Mislin GL、Shanzer A、Schalk IJ (2010 年 3 月)。「Pseudomonas aeruginosa のフェリクロム取り込み経路には、シデロフォアのアシル化と修飾されたデフェリクロムのリサイクルによる鉄放出メカニズムが関与している」。Journal of Bacteriology 。192 ( 5 ): 1212–1220。doi : 10.1128 /JB.01539-09。PMC 2820845。PMID 20047910。
- ^ abcdef Moore RE、Kim Y 、 Philpott CC (2003 年 5 月)。「Saccharomyces cerevisiae における Arn1p を介したフェリクロム輸送とその代謝のメカニズム」。米国科学アカデミー紀要。100 (10): 5664–5669。Bibcode :2003PNAS..100.5664M。doi : 10.1073 / pnas.1030323100。PMC 156258。PMID 12721368。
- ^猪股 孝文、江口 秀次、船橋 勇、小澤 孝文、増田 秀文（2012年1月）。「 人工シデロフォア-Fe3+錯体で修飾したQCMチップ上の微生物の吸着挙動」。Langmuir。28 （2）：1611–1617。doi ： 10.1021/la203250n。PMID 22182317 。
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