フルオロデオキシウリジル酸

フルオロデオキシウリジル酸

名前
IUPAC名 2′-デオキシ-5-フルオロウリジン 5′-(リン酸二水素)
体系的なIUPAC名 [(2 R ,3 S ,5 R )-5-(5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2 H )-イル)-3-ヒドロキシオキソラン-2-イル]メチル二水素リン酸
その他の名前 ファド
識別子
CAS番号	酸: 134-46-3 ナトリウム塩: 103226-10-4
3Dモデル（JSmol）	酸:インタラクティブ画像 ナトリウム塩：インタラクティブ画像
チェビ	酸: CHEBI:2129
チェムBL	酸: ChEMBL886
ケムスパイダー	酸: 8321
ドラッグバンク	酸: DB03761
ケッグ	酸: C04242
パブケム CID	ナトリウム塩: 92043924
ユニ	酸: 7CJ707H131
CompTox ダッシュボード ( EPA )	酸: DTXSID60158450
InChI InChI=1S/C9H12FN2O8P/c10-4-2-12(9(15)11-8(4)14)7-1-5(13)6(20-7)3-19-2 1(16,17)18/h2,5-7,13H,1,3H2,(H,11,14,15)(H2,16,17,18)/t5-,6+,7+/m0/ s1 キー: HFEKDTCAMMOLQP-RRKCRQDMSA-N ナトリウム塩： InChI=1S/C9H12FN2O8P.Na/c10-4-2-12(9(15)11-8(4)14)7-1-5(13)6(20-7)3-19-21(16, 17)18;/h2,5-7,13H,1,3H2,(H,11,14,15)(H2,16,17,18);/q;+1/p-1/t5-,6 +,7+;/m0./s1 キー: MMBCLHTXMDSSCH-VWZUFWLJSA-M
笑顔 酸: C1[C@@H]([C@H](O[C@H]1N2C=C(C(=O)NC2=O)F)COP(=O)(O)O)O Na塩: C1[C@H]([C@H](O[C@H]1N2C=C(C(=O)NC2=O)F)COP(=O)(O)[O-] )O.[Na+]
プロパティ
化学式	C 9 H 11 F N 2 Na O 8 P
モル質量	348.155 グラムモル−1
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。 インフォボックス参照

フルオロデオキシウリジン酸[ ^1]は、 FdUMP、5-フルオロ-2'-デオキシウリジン酸、  5-フルオロ-2'-デオキシウリジン5'-一リン酸としても知られ、生体内で5-フルオロウラシルと5-フルオロデオキシウリジンから形成される分子です。

FdUMP はチミジル酸合成酵素(TS)の自殺阻害剤として作用します。デオキシヌクレオチドの生合成を阻害することで、FdUMP は急速に成長する腫瘍の急速な増殖を止めるため、がん治療薬として広く使用されています。

フルオロウラシル（5-FU）は、触媒サイクルの一部で基質として機能し、ウリジンからチミンを合成する場合にのみ、他の分子と結合して5-FdUMPを形成し、チミジル酸合成酵素機能の不可逆的な阻害を引き起こします。この阻害により、ヌクレオチドのグループ化の不均衡が生じ、DNA合成が停止します。^[2]

プロドラッグ5-フルオロウラシル(5-FU) は、TS 阻害剤として最初に使用された代謝拮抗物質です。5-FU は、2 つの分子の類似性 (形状とサイズが類似) により、ウラシルと同じ促進輸送メカニズムを介して細胞に浸透します。トランスポーターは 5-FU を内因性分子として認識します。その後、ウラシルと 5-FU は細胞内部への侵入を競い合い、最も濃度の高い分子がより多く侵入します。

5-FU がその作用機序によって TS を阻害するには、まず一連の反応を通じて生体活性化される必要があります。

• 5-FU は最終的に 5-FdUMP (薬剤の活性型) になり、これが実際に TS によって認識され、TS を阻害できるようになります。
• さらに、5-FU がたどる生体活性化経路は、内因性基質 (ウラシル) がたどる経路と同じであり、同じ酵素を使用してそれ自体を生体活性化します。

一方、フロクスウリジン(5-FUdR) も TS を阻害する別のプロドラッグですが、その生体活性化プロセスは 5-FU よりもはるかに単純で、リン酸化されて 5-FdUMP になるだけです。

5 -FUまたは5-FUdRプロドラッグが生体活性化されて FdUMP になると、それらは TS 酵素によって認識されます。これが起こると、酵素は構造変化を起こし、酵素の動作に必要な補因子5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸^[3] (5,10-CH2THF) の結合を可能にします。この化合物が結合すると、ウラシルで起こるのとは異なるメカニズムで阻害反応が始まります。

反応は、活性酵素部位に存在するシステイン残基が位置 2 のピリミジンを攻撃すると始まります。これにより、C5 は補因子を攻撃し、酵素 (TS)、薬物 (5-FdUMP)、補因子 (5,10-CH2THF) を含む不可逆的な三次複合体を形成します。

複合体の形成後、薬剤は活性を失い、形成された共有結合により機能が不活性化されたままになるため、自殺阻害剤と呼ばれます。^[4]

これらは、FdUMP の存在下で細胞死を引き起こす 2 つの異なる方法です。

• TSが阻害されると、合成できないTMPなどが減少する。これにより、dTTP（DNAの前駆体ヌクレオチド）も合成されなくなり、ヌクレオチドのバランスが変化するため、チミンの不在によるDNAの合成と修復のメカニズムに変化が生じ、細胞死を引き起こす。
• TS阻害が起こらない場合、5-FdUMPは酵素を阻害する代わりに、三リン酸化（5-FdUTP）し、DNAポリメラーゼの基質として作用します。その結果、5-FdUMPはDNAに組み込まれ、天然の基質ではないため、分子の不安定化とそれに続く鎖の断裂を引き起こし、変異原として作用して細胞死を引き起こします。

この研究の目的は、FdUMP、5FU、5-フルオロ-2-デオキシウリジン（FUdR）などのさまざまな分子のTS阻害効果を比較することです。したがって、チミジンキナーゼ欠損（TK）およびチミジル酸シンターゼ欠損（TS）を含むいくつかの細胞株を使用して、TS阻害に対するTKの依存性と特異性を判断しました。この研究では、FdUMPが5FUよりも大きな力で 細胞増殖を阻害することがわかりました^{[説明が必要] 。}

これらの直接阻害剤は、例えばラルチトレキセドやペメトレキセドでも使用されました。同じ細胞株では、葉酸をベースとしたこれらの阻害剤はフルオロピリミジン (FP) よりも強力でした。驚くべきことに、ペメトレキセドは TS 欠損細胞の細胞増殖さえも阻害しました。

ヌクレオチダーゼとホスファターゼのインキュベーションにより、FdUMP の細胞毒性が減少し、細胞内で薬剤の効果が低減されることがわかりました。

インサイチューTS（TSIA）阻害試験では、FM3A細胞を0.5μM FdUMPおよび0.05μM FdUMPに24時間曝露しました。最終的に、TSIA制御は1～7％減少しました。ヌクレオチダーゼおよびホスファターゼ活性の阻害により、FdUMPの効果は減少しましたが、TKが欠乏している細胞では阻害効果は小さくなりました。

FdUMP は、無傷の細胞と、脱リン酸化がすでに始まっている活性化細胞の両方に侵入することができます。まとめると、FdUMP は TS を直接阻害することで、一部の細胞の FUdR 耐性を阻止できると結論付けられました。

現在、5-フルオロウラシル（5-FU）などのフルオロピリミジン関連の化学療法治療はいくつかありますが、薬剤耐性によって制限されています。 ^{[5]しかし、}リン酸ジエステル結合によるFdUMPと葉酸（FA）の結合により、ヒトおよび5-FU耐性大腸腫瘍細胞の両方に対する細胞毒性が改善されることが示されています。したがって、FA-FdUMP結合体は、5-FUに耐性のある悪性腫瘍の治療に実際に非常に有用です。

5-FUとFdUMPのヒト大腸腺癌細胞に対する能力を比較すると、細胞周期の進行に対する効果は異なるものの、両方の薬剤がアポトーシスを誘導できることが示されています。 ^{[6] [7] [8]}一方、細胞周期が停止する瞬間の違いは、2つの薬剤が異なるタイプの一次DNA損傷を引き起こし、異なる制御点の活性化につながり、したがって異なるDNA修復経路をたどることを示唆しています。