Fas受容体

Fas受容体は、 Fas、FasR、 アポトーシス抗原1（APO-1またはAPT）、分化抗原95（CD95）、または腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー6（TNFRSF6）としても知られ、ヒトではFAS遺伝子によってコードされるタンパク質である。^{[ 5 ] [ 6 ]} Fasは、FS-7細胞株でマウスを免疫することによって生成されたモノクローナル抗体を使用して最初に同定された。したがって、Fasという名前はFS-7関連表面抗原に由来する。 ^{[ 7 ]}

Fas受容体は細胞表面にある死受容体であり、そのリガンドであるFasリガンド（FasL）と結合するとプログラム細胞死（アポトーシス）を引き起こします。これは2つのアポトーシス経路のうちの1つであり、もう1つはミトコンドリア経路です。^{[ 8 ]}

FAS受容体遺伝子は、ヒトでは10番染色体の長腕（10q24.1）に、マウスでは19番染色体に位置しています。この遺伝子はプラス鎖（ワトソン鎖）上にあり、長さは25,255塩基で、9つのタンパク質をコードするエクソンに組織化されています。進化的に関連のある類似配列（オルソログ）^{[ 9 ]}は、ほとんどの哺乳類に見られます。

これまでの報告では、最大 8 つのスプライス バリアントが特定されており、これらは 7 つのアイソフォームのタンパク質に翻訳されます。アポトーシス誘導 Fas 受容体はアイソフォーム 1 と呼ばれ、タイプ 1 膜貫通タンパク質です。他のアイソフォームの多くはまれなハプロタイプであり、通常は疾患状態と関連付けられています。しかし、アポトーシス誘導膜結合型と可溶型という 2 つのアイソフォームは正常な産物であり、代替スプライシングによる生成は細胞毒性 RNA 結合タンパク質TIA1によって制御されています。^{[ 10 ]}

成熟したFasタンパク質は319個のアミノ酸からなり、予測分子量は48キロダルトンで、細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、細胞質ドメインの3つのドメインに分かれています。細胞外ドメインは157個のアミノ酸からなり、システイン残基が豊富です。膜貫通ドメインと細胞質ドメインはそれぞれ17個と145個のアミノ酸からなります。エクソン1～5は細胞外領域をコードし、エクソン6は膜貫通領域をコードし、エクソン7～9は細胞内領域をコードします。

Fasはリガンド結合時に死誘導シグナル複合体（DISC）を形成する。隣接する細胞表面の膜結合型Fasリガンド三量体はFasのオリゴマー化を引き起こす。Fasの三量体化を示唆した最近の研究は検証できなかった。他のモデルでは、DISC内で最大5～7個のFas分子がオリゴマー化することが示唆されている。 ^{[ 11 ]} この現象はアゴニストFas抗体の結合によっても模倣されるが、抗体によって誘導されるアポトーシスシグナルはFasシグナル伝達の研究において信頼できないことを示唆する証拠もある。この目的のために、in vitro研究のために抗体を三量体化するいくつかの巧妙な方法が用いられてきた。

続いてデスドメイン（DD）が凝集すると、受容体複合体は細胞内エンドソーム機構を介して細胞内に取り込まれる。これにより、アダプター分子FADDが自身のデスドメインを介してFasのデスドメインに結合することができる。 ^{[ 12 ]}

FADDはアミノ末端付近にデスエフェクタードメイン（DED）も有しており^{[ 13 ]}、FADD様インターロイキン-1β変換酵素（FLICE）（一般にカスパーゼ-8と呼ばれる）のDEDへの結合を促進する。FLICEはその後、タンパク質分解によるp10サブユニットとp18サブユニットへの切断によって自己活性化し、それぞれ2つずつが活性ヘテロ四量体酵素を形成する。活性カスパーゼ-8はDISCから細胞質に放出され、そこで他のエフェクターカスパーゼを切断し、最終的にDNA分解、膜の膨張、およびアポトーシスの他の特徴を引き起こす。

最近では、Fasは腫瘍の増殖を促進することも示されており、腫瘍の進行中にFasの発現が低下したり、細胞がアポトーシス抵抗性になったりすることが多い。一般的に、癌細胞はFasアポトーシス感受性に関わらず、Fasの構成的活性に依存している。これは、最適な増殖のために癌細胞が産生するFasリガンドによって刺激される。^{[ 14 ]}

上記のマウスモデルではFasが腫瘍の増殖を促進することが示されているが、ヒトがんゲノムデータベースの解析では、FASは3131個の腫瘍のデータセット全体で有意に局所的に増幅されていない（FASは癌遺伝子ではない）が、これら3131個の腫瘍のデータセット全体で有意に局所的に欠失していることが明らかになった^{[ 15 ]} 。これは、FASがヒトでは腫瘍抑制因子として機能することを示唆している。

培養細胞では、FasL は Fas 受容体を介してさまざまなタイプの癌細胞のアポトーシスを誘導します。AOM-DSS 誘導結腸癌および MCA 誘導肉腫マウスモデルでは、Fas が腫瘍抑制因子として作用することが示されています。^{[ 16 ]}さらに、Fas 受容体は腫瘍特異的細胞傷害性 T リンパ球 (CTL) の抗腫瘍細胞傷害性も媒介します。^{[ 17 ]} よく知られているオンターゲット CTL 抗腫瘍細胞傷害性に加えて、Fas には、同種抗原を発現していない (傍観者) 細胞の間でも傍観者腫瘍細胞死を誘導するという、別の機能があるとされています。CTL を介した傍観者殺傷は、1986 年にFleischer 研究室によって記述され^{[ 18 ]} 、後に Austin Research Institute、細胞傷害性研究室によって、 in vitro で の fas を介した溶解に起因するとされました。^{[ 19 ]}最近では、マウントサイナイ医科大学のリンパ腫免疫療法プログラムがT細胞とCAR-T細胞を用いて生体内でFasを介した傍観者腫瘍細胞の殺傷を実証した^{[ 20 ]。}これは、アムジェンで行われた二重特異性抗体を用いた追加のin vitro研究と同様である^{[ 21 ]}。

いくつかの報告では、外因性Fas経路はDISC集合とそれに続くカスパーゼ-8活性化を介して特定の細胞型で完全なアポトーシスを誘導するのに十分であると示唆されている。これらの細胞はタイプ1細胞と呼ばれ、Bcl-2ファミリーの抗アポトーシスメンバー（すなわちBcl-2とBcl-xL）がFasを介したアポトーシスから保護できないことが特徴である。特徴付けられたタイプ1細胞には、H9、CH1、SKW6.4、SW480があり、後者を除いてすべてリンパ球系統であるが、後者は結腸腺癌系統である。しかし、 Fasシグナルカスケードには外因性経路と内因性経路の間のクロストークの証拠が存在する。

ほとんどの細胞種では、カスパーゼ-8がアポトーシス促進性BH3のみタンパク質Bidを切断して短縮型tBidを生成する。Bcl-2ファミリーのBH3のみメンバーは、同ファミリーの抗アポトーシス性メンバー（Bcl-2、Bcl-xL）と特異的に結合し、BakとBaxがミトコンドリア外膜に移行できるようにすることで、膜透過性を高め、シトクロムcやアポトーシス阻害タンパク質（IAP）の拮抗薬であるSmac/DIABLOなどのアポトーシス促進性タンパク質の放出を促進する。

Fas受容体は以下と相互作用することが示されている：

• カスパーゼ8、^{[ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]}
• カスパーゼ10、^{[ 25 ]}
• CFLAR、^{[ 23 ] [ 24 ]}
• FADD、^{[ 22 ] [ 23 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]}
• Fasリガンド、^{[ 22 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ]}
• PDCD6、^{[ 33 ]}および
• 小型ユビキチン関連修飾因子1。^{[ 34 ] [ 35 ]}

• 米国国立医学図書館の医学主題見出し（MeSH）におけるFAS+受容体
• UniProt : P25445 (ヒト腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー6)のPDBで利用可能なすべての構造情報の概要( PDBe-KB) 。
• UniProt : P25446 (マウス腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー6)のPDBで利用可能なすべての構造情報の概要 ( PDBe-KB) 。