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| 名前 | |
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| 体系的なIUPAC名
(4 E ,5 S )-4-エチリデン-1,4,5,7-テトラヒドロ-2,5-エタノアゾシノ[4,3- b ]インデン-6(3 H )-オン | |
| 識別子 | |
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3Dモデル（JSmol）
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| ケムスパイダー |
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パブケム CID
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| ユニ |
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CompTox ダッシュボード ( EPA )
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| プロパティ | |
| C17H18N2Oの | |
| モル質量 | 266.344 グラムモル−1 |
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。
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コノリジンはインドールアルカロイドです。予備報告では、モルヒネなどのオピオイドに伴う有害な副作用をほとんど伴わずに鎮痛効果を発揮する可能性があることが示唆されていますが、現時点ではマウスモデルでのみ評価されています。
コノリジンは、伝統的な中国医学で使用されているタベルナエモンタナ・ディバリカタ（サルスベリ）の樹皮から2004年に初めて単離されました。[1]
コノリジンの最初の不斉全合成は、2011年にミカリツィオと同僚によって開発されました。[2]この合成経路では、早期の酵素分解によりコノリジンのどちらのエナンチオマー（鏡像） にもアクセスできます。特に、合成物質の評価により、合成化合物の両方のエナンチオマーが鎮痛効果を示すことが発見されました。[3]
合成
ミカリツィオ経路（2011）は、市販のアセチルピリジンから9段階で最終生成物を得ました。注目すべき反応には、[2,3]-スティル-ウィッティヒ転位と立体配座制御分子内マンニッヒ環化反応があります。
ワインレブグループ（2014）は、オキシム置換ニトロソアルケンにインドール前駆体を共役付加させることで、4段階でコノリジンの四環式骨格を生成した。[4]
高山ら（2016）は、ラセミピペリジニルアルデヒドの金(I)触媒エキソディグ合成によりコノリジンとアパリシンを合成した。 [5]
大野と藤井（2016）は、キラル金(I)触媒カスケード環化反応により三環式プレマンニッヒ中間体に到達した。[6]
2019年には、金触媒環化反応とピクテ・スペングラー反応を用いた6段階合成法が開発され、総収率は19%となった。[7]
薬理学
2011年、ボーン研究室は化学的に誘発された痛みと炎症由来の痛みの両方に対する鎮痛作用に注目し、実験ではオピオイド受容体の調節の欠如が示唆されたが、特定の標的を定義することはできなかった。2019年にオーストラリアと米国の共同研究グループが行った研究では、培養された神経回路網を通じて、コノリジンがコノトキシンなどの分子に見られるメカニズムであるCa v2.2チャネルを阻害する可能性があることが発見された。同グループは他の標的に対する部分的な多薬理学を排除できなかった。[8]
コノリジンは、新規オピオイド受容体 ACKR3（CXCR7）に結合することが発見されました。 [9] [10]この受容体に結合することで、内因性 オピオイドペプチド（エンドルフィンやエンケファリンなど）が捕捉されなくなり、それらのペプチドの標的部位への利用性が向上します。[9] [10]
デリバティブ
DS54360155は、独特で独創的な二環式骨格を持つ新規化合物で、マウスではコノリジンよりも強力な鎮痛剤である。[11] DS39201083 [12]およびDS34942424 [13]は、他の類似誘導体である。これらはすべてμオピオイド活性を欠いている。コノリジン結合部位ACKR3/CKCR7を発見した研究者は、RTI-5152-12と呼ばれるその合成類似体も開発した。これは、その受容体に対してさらに強力な活性を示す。[9]
参照
参考文献
- ^ Kam, T.-S., Pang, HS, Choo, YM, Komiyama, K. (2004年4月). 「Tabernaemontana divaricata由来の生物学的に活性なイボガンおよびバレサミン誘導体」.化学と生物多様性. 1 (4): 646–656. doi :10.1002/cbdv.200490056. PMID 17191876. S2CID 12805328.
- ^ Tarselli, MA, Raehal, KM, Brasher, AK, Groer, C., Cameron, MD, Bohn, LM, Micalizio, GC (2011). 「強直性疼痛および持続性疼痛に対する強力な非オピオイド鎮痛剤コノリジンの合成」Nature Chemistry . 3 (6): 449–453. Bibcode :2011NatCh...3..449T. doi :10.1038/nchem.1050. PMID 21602859.
- ^ Ball, P. (2011年5月). 「合併症なしで痛みを和らげる化合物」. Nature . doi :10.1038/news.2011.313.
- ^ Chauhan, PS, Weinreb, SM (2014). 「重要な分子間ニトロソアルケン共役付加によるアパリシンクラスのインドールアルカロイドの四環式コアへの収束的アプローチ」。Journal of Organic Chemistry . 79 (13): 6389–6393. doi :10.1021/jo501067u. PMID 24927230.
- ^ 高梨 暢・鈴木 健・北島 正・高山 秀 (2016). 「コノリジンとアパリシンの全合成」.テトラヘドロンレターズ. 57 (3): 375–378. doi :10.1016/j.tetlet.2015.12.029.
- ^ Noae, S., Yoshida, Y., Oishi, S., Fujii, N., Ohno, H. (2016). 「共役エニンの金(I)触媒カスケード環化による(+)-コノリジンの全合成」(PDF) . Journal of Organic Chemistry . 81 (13): 5690–5698. doi :10.1021/acs.joc.6b00720. hdl : 2433/241631 . PMID 27276227. S2CID 6270027.
- ^ Chen G, Wang C, Zou L, Zhu J, Li Y, Qi C (2019年11月). 「(±)-コノリジンの6段階全合成」. Journal of Natural Products . 82 (11): 2972–2978. doi :10.1021/acs.jnatprod.9b00302. PMID 31686504. S2CID 207899726.
- ^ Petrou S, Halgamuge S, Reid CA, Osborne PB, M. Varney, Li M, Pachernegg S, Morrisroe E, Berecki G (2019-01-15). 「培養ニューロンネットワークベースのワークフローを使用したコノリジンとカンナビジオールの薬力学の発見」. Scientific Reports . 9 (1): 121. Bibcode :2019NatSR...9..121M. doi : 10.1038 /s41598-018-37138-w. ISSN 2045-2322. PMC 6333801. PMID 30644434.
- ^ abc 「天然鎮痛剤コノリジンは、新たに特定されたオピオイドスカベンジャー ACKR3/CXCR7 を標的とする」Martyna Szpakowska、Ann M. Decker、Max Meyrath、Christie B. Palmer、Bruce E. Blough、Ojas A. Namjoshi、Andy Chevigné 著。シグナル伝達と標的療法
- ^ ab Szpakowska M、Decker AM、Meyrath M、Palmer CB、Blough BE、Namjoshi OA、Chevigné A (2021年6月)。「天然鎮痛剤コノリジンは、新たに同定されたオピオイドスカベンジャーACKR3/CXCR7を標的とする」。シグナル トランスダクトターゲットTher。6 ( 1):209。doi :10.1038/s41392-021-00548- w。PMC 8169647。PMID 34075018。
- ^ 有田 孝文、浅野 正之、久保田 健、土門 勇、町永 直人、島田 功（2019年12月）。「μオピオイド受容体作動薬活性を持たない経口用強力な鎮痛剤としての新規二環式化合物DS54360155の発見」。生物有機 ・医薬化学レターズ。29 （23）：126748。doi ：10.1016/j.bmcl.2019.126748。PMID 31676224。S2CID 207832139 。
- ^ 有田 孝文、浅野 正之、久保田 健、土門 勇、町永 暢、島田 功（2019年8月）。「ミューオピオイド作動薬活性を持たない強力な新規鎮痛剤としてのコノリジン誘導体DS39201083の発見」。生物 有機・医薬化学レター。29 （15）：1938–1942。doi ：10.1016/j.bmcl.2019.05.045。PMID 31147104。S2CID 171092814 。
- ^ 有田 孝文、浅野 正之、久保田 健、土門 勇、町永 暢、島田 功（2020年11月）。「DS34942424の発見：μオピオイド受容体作動薬活性を持たない経口用強力な鎮痛剤」。生物有機化学と医薬化学 。28 （21）：115714。doi ：10.1016/j.bmc.2020.115714。PMID 33065431。S2CID 223556538 。