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| 臨床データ | |
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| その他の名前 | (1-[2-(6-メチル-2-ピリジル)エチル]-4-(4-メチルスルホニルアミノベンゾイル)ピペリジン) |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３Ｏ３Ｓ |
| モル質量 | 401.53 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| （確認する） | |
E-4031はhERG型カリウムチャネルを遮断する実験的なクラスIII抗不整脈薬である。[1]
化学
E-4031はメタンスルホアニリド系III級抗不整脈薬である合成毒素である。 [2]
ターゲット
E-4031は、主に心臓に存在する電位依存性カリウムチャネルの特定のクラス、hERGチャネルに作用します。hERGチャネル（Kv11.1）は、心筋細胞を再分極させるI Kr電流を媒介します。 [3] [4] hERGチャネルは、イーサ・ア・ゴー・ゴー関連遺伝子（hERG）によってコード化されています。[5]
作用機序
E-4031は、開いたチャネルに結合してhERG型カリウムチャネルを阻害する[5] [6] 。 [7] hERGチャネル内の構造的標的は不明であるが、他のメタンスルホンアニリド系III型抗不整脈薬の中には、hERGチャネルのS6ドメインまたはC末端に結合するものがあることが知られている。 [8] [9] [10] [11] [12] [13]
心筋細胞におけるI Krの減少は心臓活動電位を延長させ、QT間隔を延長させる。[7] [14]心臓以外の細胞では、I krを遮断すると異なる効果があり、活動電位の頻度が増加する。[5]
毒性
E-4031はQT間隔を延長させるため、致死的な不整脈を引き起こす可能性がある。[13]
治療目的の使用
E-4031は研究目的にのみ使用されます。これまでに、 E-4031のQT間隔延長に対する効果を検証する臨床試験が1件実施されています。[15]
参考文献
- ^ Kim I、 Boyle KM 、 Carroll JL (2005 年 4 月)。「ラット頸動脈化学受容体細胞における E-4031 感受性カリウム電流の生後発達」。応用生理学ジャーナル。98 (4): 1469–77。doi :10.1152/japplphysiol.01254.2003。PMID 15591286 。
- ^ Oinuma H, Miyake K, Yamanaka M, Nomoto K, Katoh H, Sawada K, Shino M, Hamano S (1990 年 3 月). 「4'-[(4-ピペリジル)カルボニル]メタンスルホンアニリドの強力で選択的、生体利用可能なクラス III 抗不整脈剤としての効力」. Journal of Medicinal Chemistry . 33 (3): 903–5. doi :10.1021/jm00165a003. PMID 2308138.
- ^ Gerlach AC, Stoehr SJ, Castle NA (2010年1月). 「3-ニトロ-N-(4-フェノキシフェニル)ベンザミド(ICA-105574)によるヒトエーテルアゴーゴー関連遺伝子カリウムチャネル不活性化の薬理学的除去」.分子薬理学. 77 (1): 58–68. doi :10.1124/mol.109.059543. PMID 19805508. S2CID 20582680.
- ^ Perrin MJ、Subbiah RN、Vandenberg JI、Hill AP (2008)。「ヒト ether-a-go-go 関連遺伝子 (hERG) K+ チャネル: 機能と機能不全」。Progress in Biophysics and Molecular Biology。98 (2–3): 137–48。doi : 10.1016/ j.pbiomolbio.2008.10.006。PMID 19027781。
- ^ abc Weinsberg F, Bauer CK, Schwarz JR (1997). 「クラスIII抗不整脈薬E-4031はラット下垂体前葉腫瘍細胞（GH3/B6細胞）の不活性化内向き整流カリウム電流を選択的にブロックする」Pflügers Archiv . 434 (1): 1–10. doi :10.1007/s004240050356. PMID 9094250. S2CID 10233500.
- ^ Sanguinetti MC、Jurkiewicz NK (1990 年 7 月)。「心臓遅延整流 K+ 電流の 2 つの成分。クラス III 抗不整脈薬によるブロックに対する感受性の違い」。The Journal of General Physiology。96 ( 1): 195–215。doi :10.1085/ jgp.96.1.195。PMC 2228985。PMID 2170562。
- ^ ab Spector PS、Curran ME、Keating MT、Sanguinetti MC (1996 年 3 月)。「クラス III 抗不整脈薬は、ヒト心臓の遅延整流 K+ チャネルである HERG をブロックします。メタンスルホンアニリドによるオープンチャネルブロック」。Circulation Research。78 ( 3 ): 499–503。doi :10.1161 / 01.res.78.3.499。PMID 8593709 。
- ^ Lees-Miller JP、Duan Y、Teng GQ、Duff HJ (2000 年 2 月)。「アフリカツメガエル卵母細胞で発現した HERG1 への高親和性ドフェチリド結合の分子決定因子: S6 部位の関与」。分子薬理学。57 (2): 367–74。PMID 10648647。
- ^ Mitcheson JS、Chen J、Lin M、Culberson C、Sanguinetti MC (2000 年 10 月)。「薬剤誘発性 QT 延長症候群の構造的根拠」。米国 科学アカデミー紀要。97 (22): 12329–33。Bibcode : 2000PNAS ... 9712329M。doi : 10.1073/ pnas.210244497。PMC 17341。PMID 11005845。
- ^ Kamiya K, Mitcheson JS, Yasui K, Kodama I, Sanguinetti MC (2001年8月). 「ベスナリノンによるHERG K(+)チャネルの開口ブロック」.分子薬理学. 60 (2): 244–53. doi :10.1124/mol.60.2.244. PMID 11455010.
- ^ Sánchez-Chapula JA、Navarro-Polanco RA、Culberson C、Chen J、Sanguinetti MC (2002 年 6 月)。「電圧依存性ヒト ether-a-go-go 関連遺伝子 (HERG) K+ チャネル ブロックの分子決定因子」。The Journal of Biological Chemistry。277 ( 26 ): 23587–95。doi : 10.1074/jbc.M200448200。PMID 11960982。S2CID 25655188 。
- ^ Sănchez-Chapula JA、Ferrer T、Navarro-Polanco RA、Sanguinetti MC (2003 年 5 月)。「ヒト ether-a-go-go 関連遺伝子チャネルブロックの電圧依存プロファイルは、S6 膜貫通ドメインの単一残基によって影響を受ける」。分子薬理学。63 (5): 1051–8。doi :10.1124/mol.63.5.1051。PMID 12695533 。
- ^ ab Perry M、de Groot MJ、Helliwell R、Leishman D、Tristani - Firouzi M、Sanguinetti MC、Mitcheson J (2004 年 8 月)。「クロフィリウムとイブチリドによる HERG チャネルブロックの構造決定因子」。分子薬理学。66 ( 2 ): 240–9。doi :10.1124/mol.104.000117。PMID 15266014。S2CID 7974939。
- ^ Wettwer E、Grundke M、Ravens U (1992 年 11 月)。「新しいクラス III 抗不整脈薬アルモカラント、E-4031、D-ソタロール、およびキニジンのモルモット心室筋細胞の遅延整流電流に対する異なる効果」。Cardiovascular Research。26 ( 11 ) : 1145–52。doi :10.1093/cvr/26.11.1145。PMID 1291093 。
- ^ Okada Y, Ogawa S, Sadanaga T, Mitamura H (1996年1月). 「24時間ホルター心電図法によるクラスIII抗不整脈薬の逆使用依存性遮断作用の評価」. Journal of the American College of Cardiology . 27 (1): 84–9. doi :10.1016/0735-1097(95)00424-6. PMID 8522715.