Computational genomics

Computational genomics refers to the use of computational and statistical analysis to decipher biology from genome sequences and related data,^[1] including both DNA and RNA sequence as well as other "post-genomic" data (i.e., experimental data obtained with technologies that require the genome sequence, such as genomic DNA microarrays). These, in combination with computational and statistical approaches to understanding the function of the genes and statistical association analysis, this field is also often referred to as Computational and Statistical Genetics/genomics. As such, computational genomics may be regarded as a subset of bioinformatics and computational biology, but with a focus on using whole genomes (rather than individual genes) to understand the principles of how the DNA of a species controls its biology at the molecular level and beyond. With the current abundance of massive biological datasets, computational studies have become one of the most important means to biological discovery.^[2]

History

The roots of computational genomics are shared with those of bioinformatics. During the 1960s, Margaret Dayhoff and others at the National Biomedical Research Foundation assembled databases of homologous protein sequences for evolutionary study.^[3] Their research developed a phylogenetic tree that determined the evolutionary changes that were required for a particular protein to change into another protein based on the underlying amino acid sequences. This led them to create a scoring matrix that assessed the likelihood of one protein being related to another.

Beginning in the 1980s, databases of genome sequences began to be recorded, but this presented new challenges in the form of searching and comparing the databases of gene information. Unlike text-searching algorithms that are used on websites such as Google or Wikipedia, searching for sections of genetic similarity requires one to find strings that are not simply identical, but similar. This led to the development of the Needleman-Wunsch algorithm, which is a dynamic programming algorithm for comparing sets of amino acid sequences with each other by using scoring matrices derived from the earlier research by Dayhoff. Later, the BLAST algorithm was developed for performing fast, optimized searches of gene sequence databases. BLAST and its derivatives are probably the most widely used algorithms for this purpose.^[4]

「計算ゲノム科学」という語句の出現は、1990年代半ばから後半にかけてゲノムが完全に配列決定された時点と一致する。計算ゲノム科学年次会議の第1回会合は、 1998年にゲノム研究所（TIGR）の科学者らによって開催され、この専門分野のためのフォーラムが提供され、この科学分野がゲノミクスや計算生物学といったより一般的な分野から効果的に区別された。^[要出典]MEDLINE抄録によると、この用語が科学文献で初めて使用されたのは、そのわずか1年前の『Nucleic Acids Research』であった。^[5] 最後の計算ゲノム科学会議は2006年に開催され、ヘリコバクター・ピロリと胃潰瘍の関連性の共同発見者であるノーベル賞受賞者のバリー・マーシャルによる基調講演が行われた。 2014 年現在、この分野の主要な会議には、分子生物学のためのインテリジェントシステム(ISMB) と計算分子生物学の研究(RECOMB) が含まれます。

コンピュータ支援数学（MathematicaやMatlabなどの製品を使用）の開発により、エンジニア、数学者、コンピュータ科学者がこの分野で活動を開始できるようになり、ゲノム全体の比較から遺伝子発現分析に至るまで、公開されているケーススタディやデモンストレーションのコレクションが増えています。^[6]これにより、システムと制御、情報理論、文字列解析、データマイニングの概念を含むさまざまなアイデアの導入が増えています。計算アプローチは研究と教育の標準的なトピックになり、今後もそうあり続けると予想されており、過去数年間に作成された複数のコースで両方のトピックに精通した学生が育成され始めています。

計算ゲノム研究の生物学への貢献

計算ゲノム研究の生物学への貢献としては次のようなものがある: ^[2]

細胞シグナル伝達ネットワークの提案
ゲノム進化のメカニズムの提案
いくつかの哺乳類および脊椎動物種との比較ゲノム技術を使用して、すべてのヒト遺伝子の正確な位置を予測する
初期胚発生に関連する保存されたゲノム領域を予測する
反復配列モチーフと組織特異的遺伝子発現との間の潜在的な関連性を発見する
異常に急速な進化を遂げたゲノム領域を測定する

ゲノム比較

ゲノム配列の類似性を評価するための計算ツールが開発されている。その中には、平均ヌクレオチド同一性のようなアライメントベースの距離がある。 ^[7]これらの方法は、計算速度は遅いが、非常に特異的である。アライメントを必要としない他の方法には、統計的アプローチと確率的アプローチがある。1つの例は、Mash ^{[8]である。これは、}minhash を使用する確率的アプローチである。この方法では、数値kが与えられると、ゲノム配列は、可能なk-merに対するランダムハッシュ関数によって、より短いスケッチに変換される。たとえば、の場合、サイズ4のスケッチが構築され、次のハッシュ関数が与えられる。 $k=2$

シーケンスのスケッチ

CTGACCTTAACGGGAGACTATGATGACGACCGCAT

は{0,1,1,2}で、これはサイズ2のk-merの最小ハッシュ値です。これらのスケッチを比較して、対応するシーケンスの共有k-merの割合（Jaccardインデックス）を推定します。ハッシュ値は2進数であることは注目に値します。実際のゲノム設定では、k-merの有用なサイズは14から21の範囲であり、スケッチのサイズは約1000になります。^[8]

この方法では、配列のサイズを数百倍も縮小し、アライメントなしで比較することで、配列の類似性の推定にかかる時間を大幅に短縮します。

ゲノムデータのクラスタ化

データのクラスタリングは、ゲノムサンプルの統計分析を簡素化するために使用されるツールです。たとえば、^[9]では、著者らは生合成遺伝子クラスター（BGC）の配列類似性ネットワークを解析するためのツール（BiG-SCAPE）を開発しました。^[10]では、生合成遺伝子クラスターのクラスタ化の連続層が自動化ツールBiG-MAPで使用され、冗長なデータをフィルタリングし、遺伝子クラスターファミリーを識別します。このツールは、マイクロバイオームサンプル内のBGCの存在量と発現レベルをプロファイルします。

生合成遺伝子クラスター

バイオインフォマティクスツールは、メタゲノムデータからマイクロバイオームサンプル中のこの種の遺伝子クラスターの存在量と発現を予測し、決定するために開発されてきた。^[11]メタゲノムデータのサイズはかなり大きいため、フィルタリングとクラスタ化はこれらのツールの重要な部分である。これらのプロセスは、Minhash ^[8]などの次元削減技術と、 k-medoidsやaffinity propagationなどのクラスタ化アルゴリズムで構成することができる。また、それらを比較するためのいくつかの指標と類似点が開発されてきた。

生合成遺伝子クラスター (BGC) のゲノムマイニングは、天然物発見の不可欠な部分となっています。現在公開されている 200,000 を超える微生物ゲノムには、豊富な新規化学に関する情報が含まれています。この膨大なゲノム多様性をナビゲートする 1 つの方法は、相同 BGC の比較分析です。これにより、代謝物または生物学的活動の存在と一致する種間パターンを特定できます。ただし、現在のツールは、これらの BGC を遺伝子クラスターファミリー (GCF) にグループ化するために使用される高価なネットワークベースのアプローチによって生じるボトルネックによって妨げられています。BiG-SLiCE (生合成遺伝子スーパー線形クラスタリングエンジン) は、膨大な数の BGC をクラスター化するように設計されたツールです。BiG-SLiCE は、BGC をユークリッド空間で表現することにより、BGC を非ペアワイズでほぼ線形の方法で GCF にグループ化できます。

Satria et. al, 2021 ^[12]は、BiG-SLiCE 全体で、分類学全体にわたる二次代謝多様性のグローバルマップを再構築して未知の生合成の可能性を特定することで、このような分析の有用性を実証し、天然物の発見を加速するための新たな可能性を切り開き、BGC のグローバルで検索可能な相互接続ネットワークの構築に向けた第一歩を提供しています。研究が不十分な分類群からより多くのゲノムが配列決定されるにつれて、より多くの情報がマイニングされ、それらの潜在的に新しい化学を浮き彫りにすることができます。^[12]

圧縮アルゴリズム

遺伝的圧縮アルゴリズムは、従来の圧縮アルゴリズムと特定のデータタイプに適応した遺伝的アルゴリズムの両方を使用してデータ (通常はヌクレオチドの配列) を圧縮する最新世代のロスレスアルゴリズムです。2012 年に、ジョンズホプキンス大学の科学者チームが、圧縮に参照ゲノムを使用しない遺伝的圧縮アルゴリズムを発表しました。HAPZIPPER はHapMapデータに合わせて調整されており、20 倍以上の圧縮 (ファイルサイズの 95% 削減) を達成し、主要な汎用圧縮ユーティリティよりも 2 ～ 4 倍優れた圧縮を実現し、計算負荷が低くなっています。このために、Chanda、Elhaik、Bader は MAF ベースのエンコーディング (MAFE) を導入しました。これは、SNP をマイナーアレル頻度でソートしてデータセットの異質性を低減し、データセットを均質化します。^[13] 2009年と2013年に開発された他のアルゴリズム（DNAZipとGenomeZip）は、最大1200倍の圧縮率を持ち、60億塩基対の二倍体ヒトゲノムを2.5メガバイト（参照ゲノムと比較して、または多くのゲノムの平均）に保存できます。^[14]^[15]遺伝学/ゲノムデータ圧縮のベンチマークについては、^{[16]を参照してください。}

参照

バイオインフォマティクス
計算生物学
地球バイオゲノムプロジェクト
ゲノミクス
マイクロアレイ
ブラスト
計算エピジェネティクス
Nvidia Parabricks - Nvidiaが開発したゲノム解析用の無料ソフトウェアスイート

参考文献

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外部リンク

ハーバードエクステンションスクール生物物理学 101、ゲノミクスと計算生物学、http://www.courses.fas.harvard.edu/~bphys101/info/syllabus.html
ブリストル大学の計算ゲノム学コース、http://www.computational-genomics.net/

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